Genetische oorzaken van craniofaciale aandoeningen

Doel van het onderzoek is om nieuwe genetische factoren te identificeren, die
craniofaciale afwijkingen veroorzaken. Het onderzoek richt zich op
verschillende craniofaciale afwijkingen, waaronder schisis (gespleten
lip/gehemelte), craniosynostose en abnormale tandontwikkeling. In
nonsyndromale vorm zijn komen deze stoornissen in de craniofaciale ontwikkeling
relatief frequent voor. Ze kunnen ook voorkomen als onderdeel van een syndroom
of in familiaire vorm. Deze aandoeningen kunnen worden veroorzaakt door sterk
penetrante mutaties in Mendeliaanse genen, interacties tussen multigene en
omgevingsfactoren, en/of stochastische factoren. Echter, er is niet veel bekend
over de genetische factoren die geassocieerd zijn met deze aandoeningen, met
name in de niet-syndromale vormen. Slechts in een klein deel van de patiënten
wordt de genetische oorzaak geïdentificeerd. Het gebruik van next generation
sequencing technieken vergroot de kans op het vinden van de genetische oorzaak.
Het hebben van een genetische diagnose maakt het geven van erfelijkheidsadvies
en herhalingsrisico*s mogelijk voor de patiënten en hun families. Het begrijpen
van de moleculaire achtergrond van deze aandoeningen biedt wellicht in de
toekomst mogelijkheden voor de ontwikkeling van nieuwe behandelingen.

Het doel van het onderzoek is het ophelderen van de genetische oorzaken van
aangeboren stoornissen van schedel en aangezicht (craniofaciale afwijkingen),
zoals schisis, abnormale tandontwikkeling, craniosynostose en zeldzame
syndromen met een specifiek craniofaciaal fenotype.

Individuele patiënten en families zullen worden geselecteerd door een klinisch
geneticus of een andere specialist betrokken bij het craniofaciale/schisisteam
op basis van het fenotype en/of het aantal aangedane personen in de familie. De
geïncludeerde patiënt zal worden gezien door de principal investigator (PI).
Tijdens dit consult zal een (familie)anamnese worden afgenomen, zal lichamelijk
onderzoek worden verricht en een bloedafname voor de isolatie van DNA.
In het diagnostisch traject zullen eerst de bekende genetische oorzaken van de
craniofaciale afwijking worden onderzocht door middel van gericht DNA-onderzoek
van één of meerdere genen en/of microarray onderzoek. Wanneer hierin geen
verklarende afwijking wordt gevonden zal verder worden gezocht naar de oorzaak
van de craniofaciale aandoening door middel van next generation sequencing
(whole exome of whole genome sequencing).
De patiënt en/of familieleden zullen voorafgaand aan het onderzoek worden
gecounseld door de PI over de voor- en nadelen van next generation sequencing
onderzoek. Het kleine risico op toevalsbevindingen zal uitgebreid met de
patiënt en/of ouders worden besproken. De resultaten van het onderzoek zullen
door de PI worden besproken met de aangedane persoon (of de ouders in geval van
onderzoek bij een kind). Eventuele toevalsbevindingen die in het onderzoek naar
voren komen zullen worden voorgelegd aan de Commissie Toevalsbevindingen van
het Radboudumc. Als de Commissie Toevalsbevindingen besluit dat de
toevalsbevinding medisch relevant is voor de patiënt zal de bevinding door de
PI met de patiënt worden besproken.
Vaak zal het na analyse van de exome of genome data nodig zijn om
segregatieonderzoek te verrichten bij familieleden. Dit kunnen aangedane, maar
ook niet-aangedane familieleden zijn. Zij zullen door de patiënt zelf worden
benaderd als deze hiermee instemt. Bij hen zal lichamelijk onderzoek en een
bloedafname plaatsvinden en zij worden door de PI geïnformeerd over het
onderzoek, waarna schriftelijke toestemming zal worden verkregen alvorens te
starten met het segregatieonderzoek.

De enige fysieke belasting is een bloedafname. Er is een klein risico op een
toevalsbevinding bij next generation sequencing onderzoek.