Een fase III, gerandomiseerd, gecontroleerd, enkelvoudig blind, multicenter, parallelgroep onderzoek ter beoordeling van de werkzaamheid en veiligheid van Pergoveris® (follitropine alfa en lutropine alfa) en GONAL-f® (follitropine alfa) voor multifolliculaire ontwikkeling als onderdeel van een behandelingscyclus van een geassisteerde reproductieve technologie bij vrouwen met een slechte eierstokreactie, zoals gedefinieerd door de criteria van de European Society of Human Reproduction and Embryol

Follikelstimulerend hormoon (FSH) wordt gebruikt voor de stimulering van
multifolliculaire ontwikkeling bij patiënten die superovulatie ondergaan ten
behoeve van conceptiehulptechnieken (ART), zoals in vitro fertilisatie (IVF),
intracytoplasmische sperma-injectie (ICSI), 'gamete intra-fallopian transfer'
en 'zygote intra-fallopian transfer'. Zoals vermeld in de samenvatting van de
productkenmerken van GONAL-f® gaat de standaardbehandeling voor
multifolliculaire ontwikkeling bij ART gepaard met de toediening van 150-225
internationale eenheden (IE) recombinant humaan follikelstimulerend hormoon
(follitropine-alfa) (r-hFSH), dagelijks gedurende de eerste dagen van de
behandeling. De behandeling wordt voortgezet totdat een adequate folliculaire
ontwikkeling is bereikt, waarbij de dosis wordt aangepast aan de respons van de
patiënt. De dosis is gewoonlijk niet hoger dan 450 IE per dag. In de algemene,
niet-geselecteerde populatie wordt gemiddeld op de tiende dag van de
behandeling een adequate folliculaire ontwikkeling bereikt (bereik: 5 tot 20
dagen). Een enkele injectie van 250 µg recombinant humaan chorion gonadotropine
(r-hCG) of 5.000 IE tot 10.000 IE urinair-humaan chorion gonadotropine (hCG)
wordt toegediend 24 tot 48 uur na de laatste GONAL-f® injectie om volledige
follikelrijping te bewerkstelligen. Down-regulatie door middel van een
GnRH-agonist of -antagonist wordt gewoonlijk toegepast om de endogene LH-piek
te onderdrukken en de verhoogde LH-spiegels onder controle te houden.

De primaire doelstelling van het onderzoek is het aantonen van de superioriteit
van Pergoveris® versus GONAL-f® bij patiënten met een slechte ovariële respons
(POR) gedefinieerd volgens de gewijzigde criteria van de European Society of
Human Reproduction and Embryology (ESHRE).

Dit is een fase-III, gerandomiseerd, gecontroleerd, single-blind, multicenter,
parallel-arm onderzoek ter beoordeling van de veiligheid en werkzaamheid van
Pergoveris® en GONAL-f® voor de multifolliculaire ontwikkeling als onderdeel
van een behandelingscyclus van een conceptiehulptechniek (ART) bij patiënten
met een slechte ovariële respons, zoals gedefinieerd door de ESHRE-criteria. Na
ondertekening van de geïnformeerde toestemming volgt de screeningperiode
(bezoek 1) binnen 6 weken voorafgaand aan de start van de onderzoekscyclus.
Nadat is bevestigd dat de patiënte in aanmerking komt, wordt zij opgenomen in
het onderzoek. Down-regulatie van de hypofyse (bezoek 2) met een
Gonadotropinreleasing Hormone (GnRH)-agonist (triptoreline-acetaat) wordt
dagelijks zelf toegediend door patiënten met spontane menstruatie na ovulatie
en bij anovulatoire of oligo-ovulatoire patiënten met een opgewekte
menstruatie. In het eerstgenoemde geval dient de GnRH-agonist te starten op
cyclusdag 20-21 na bevestigde ovulatie. In het geval van opgewekte menstruatie
start de GnRH-agonist op cyclusdag 3-4 van de opgewekte menstruatie.
Bevestiging van down-regulatie (bezoek 3) wordt geëvalueerd na minimaal 14
dagen behandeling met triptoreline-acetaat (bezoek 3a) met een serum E2-niveau
van <= 50 pg/ml. Indien down-regulatie niet bevestigd is, kan de behandeling met
triptoreline-acetaat met 7 dagen worden verlengd (in totaal maximaal 21 dagen
behandeling met triptoreline-acetaat tijdens dit gedeelte van het
behandelingsprotocol) en indien de E2 is <= 50 pg/ml, dan is down-regulatie
bevestigd (bezoek 3b). Indien E2 is > 50 pg/ml dan wordt de patiënte
uitgesloten van verdere behandeling en het onderzoek. Ovariële stimulatie
(bezoek 4) begint binnen 4 dagen na het bereiken van down-regulatie en wordt
voortgezet gedurende maximaal 21 dagen (bezoek 5 - 10). De respons van de
patiënte op ovariële stimulatie wordt gecontroleerd volgens de
standaardcriteria van het centrum. Toediening van triptoreline-acetaat wordt
voortgezet bij patiënten met bevestiging van down-regulatie tot aan toediening
van r-hCG. Een enkele injectie van 250 µg recombinant humaan chorion
gonadotropine (r-hCG) wordt toegediend om volledige follikelrijping te
bewerkstelligen. Winning van oöcyten (bezoek 12) vindt vaginaal plaats onder
ultrasone (US) controle, ongeveer 34-38 uur na toediening van r-hCG. De
kwaliteitsbeoordeling van oöcyten en embryo's wordt uitgevoerd volgens de door
de sponsor geleverde criteria. In vitro fertilisatie of
intracytoplasmische sperma-injectie (ICSI) en embryotransfer (ET) gebeuren
volgens de specifieke vereisten van elke patiënte en de standaardpraktijk van
het centrum. Embryotransfer (bezoek 13) wordt ingepland tussen 2 tot 3 dagen na
oöcyten-winning, tenzij anders voorgeschreven door landspecifieke regelgeving,
wat vervolgens zal worden vermeld in het casusrapport van de patiënte. Het
aantal overgedragen embryo's wordt vastgesteld door plaatselijke voorschriften.
Er zullen niet meer dan 3 embryo's worden overgedragen.
Ondersteuning van de luteale fase begint 24-48 uur na oöcyten-winning en wordt
voortgezet bij patiënten met een klinische zwangerschap gedurende minimaal 7
weken, tenzij er een miskraam optreedt. Follow-up van alle patiënten vindt
plaats op dag 15 tot 20 na toediening van r-hCG voor een serumzwangerschapstest
(biochemische zwangerschap) (bezoek 14).
Het zwangerschapsresultaat wordt voor alle patiënten vastgesteld met een
positieve serumzwangerschapstest. Alle patiënten met een positieve
serumzwangerschapstest en die geen vroegtijdige miskraam hebben gehad,
ondergaan een vaginaal US-onderzoek tussen 35 en 42 dagen na toediening van
r-hCG, om het aantal vruchtzakken met of zonder foetale hartactiviteit te
beoordelen (klinische zwangerschapsbepaling, bezoek 15). Tien weken na ET zal
de lopende zwangerschap (ten minste 1 levensvatbare foetus met positieve
hartactiviteit, bezoek 16) worden gecontroleerd via een vaginaal US-onderzoek
bij alle patiënten die geen miskraam hebben gekregen na bevestiging van een
klinische zwangerschap. Het resultaat van de lopende zwangerschap wordt
ongeveer 6 maanden later bepaald (vaststelling levende geboorte, follow-up
bezoek 17). Dit zwangerschapsresultaat/deze bevallingsgegevens worden verzameld
en geregistreerd na voltooiing van het onderzoek. Een afzonderlijk,
allesomvattend addendum met het zwangerschapsresultaat en de bevallingsgegevens
wordt als aanvullend rapport bij het Pergoveris® bij POR ART onderzoeksrapport
gevoegd. Bijwerkingen en symptomen die verband houden met het ovarieel
hyperstimulatiesyndroom (OHSS) worden gedurende het hele onderzoek beoordeeld
om de veiligheid te bewaken. De veiligheid wordt tevens geëvalueerd aan de hand
van lichamelijk onderzoek, vitale functies, urineonderzoek, hematologie en
klinische chemie. Lokale tolerantie, zoals beoordeeld aan de hand van reacties
van de injectieplaats opgenomen in het label, wordt gedocumenteerd.

Het onderzoeksgeneesmiddel is Pergoveris®. Pergoveris® wordt dagelijks subcutaan door de patient zelf ingespoten. De referentietherapie is GONAL-f®. GONAL-f® wordt dagelijks subcutaan door de patient zelf ingespoten.

De meerderheid van de ART-patiënten profiteren ovariële stimulatie met alleen
FSH. Sommige patiënten vertonen POR op FSH , die zich manifesteert als
verminderde folliculaire respons, wat resulteert in een verminderd aantal
teruggewonnen oöcyten en een verminderde waarschijnlijkheid van het verkrijgen
van meerdere embryo's voor overdracht . Slechte ovariële responders kunnen
meerdere mislukte ART behandelingscycli ondergaan als gevolg van onvoldoende
follikelrespons , herhaalde cyclus annulering, of het ontbreken van de
zwangerschap.

De conventionele benadering van toenemende FSH dosis om follikelrespons
verbeteren blijkt ondoeltreffend voor de patiënten die in dit onderzoek worden
geincludeeerd. Suppletie met LH ( of LH - activiteit bevattende formuleringen ,
zoals humane menopausale gonadotropinen ) is op grote schaal gebruikt en in de
literatuur als gunstig beschouwd vanwege de farmacologische werking van LH .

The conventional approach of increasing FSH dose to improve follicular response
appears to be ineffective for the patients included in this study.
Supplementation with LH (or LH activity-containing formulations, such as human
menopausal gonadotropins) has been widely used and reported in the literature
as beneficial due to the pharmacological action of LH.