Een exploratie van de verschillen in de hersenen tussen dopa-responsieve en dopa-resistente tremor bij de ziekte van Parkinson

De ziekte van Parkinson is een veel voorkomende neurologische ziekte,
gekenmerkt door tremor (trillen), stijfheid en traagheid. De ziekte wordt
veroorzaakt door dopamine tekort in de basale kernen (een hersengebied), en kan
behandeld worden met medicatie (levodopa). Echter, hoewel bij ±50% van de
patiënten tremor uitstekend reageert op levodopa, is dat bij ±50% niet het
geval. De reden voor dit verschil is niet duidelijk. Dat staat de ontwikkeling
van nieuwe therapieën in de weg, wat hard nodig is omdat er geen goede
alternatieve behandeling voor tremor is. We hebben eerder een manier ontwikkeld
om tremor-gerelateerde hersenactiviteit aan te tonen, namelijk simultaan meten
van variaties in tremor amplitude (met EMG) en hersenactiviteit (met fMRI). Dat
maakt het mogelijk om verschillen in hersenactiviteit tussen beide soorten
tremor te onderzoeken. Daarnaast onderzoeken we de rol van GABA in beide tremor
types, omdat GABA de belangrijkste inhibitoire neurotransmitter in het
menselijk brein is, en omdat inhibitie van de thalamus in belangrijke mate
gerelateerd is aan de expressie van tremor. Tenslotte onderzoeken we
verschillen in de structurele integriteit van de hersenstam (met DTI) tussen
Parkinson patiënten met een dopamine-responsieve en resistente tremor.

Wij willen onderzoeken of dopa-resistente en dopa-responsieve tremor bij de
ziekte van Parkinson door verschillende hersengebieden geproduceerd worden. We
verwachten dat de basale kernen een belangrijke rol spelen bij dopa-responsieve
tremor, terwijl andere hersengebieden betrokken zijn bij dopa-resistente
tremor.

Het onderzoek vindt plaats in 2 fases. In fase 1 meten we bij 80 Parkinson
patiënten de ernst van de tremor voor en na dopaminerge behandeling
(Levodopa-Benserazide 250 mg). Uit deze groep selecteren we 25 Parkinson
patiënten met dopa-responsieve tremor, en 25 Parkinson patiënten met
dopa-resistente tremor, die deelnemen aan fase 2. Daarnaast includeren we 25
gezonde mensen. Bij deze 3 groepen meten we de hersenactiviteit met een fMRI
scan, en tremor variaties met EMG. Door deze combinatie van EMG-fMRI kunnen we
testen welke hersengebieden gerelateerd is aan variaties in tremor amplitude.
We onderzoeken alle patiënten twee keer: zonder hun normale medicatie, en na
inname van Levodopa-Benserazide 250 mg. Daarnaast meten we met magneet
resonantie spectroscopie (MRS) de concentratie van GABA in de thalamus, en de
structurele integriteit van de hersenstam met DTI.

Alle Parkinson patiënten (n=80) worden getest zonder dopaminerge medicatie (eigen medicatie 12 tenminste uur gestaakt). Op de ene dag krijgen ze een placebo (met 10 mg Domperidon), op de andere dag dopaminerge medicatie (250 mg Levodopa-Benserazide en 10 mg Domperidon). Het doel van de interventie is om patiënten met een dopamine-responsieve tremor te onderscheiden van patiënten met een dopamine-resistente tremor, en om te testen of tremor-gerelateerde hersengebieden in beide groepen dopamine-responsief zijn. Dit is geen gerandomiseerd onderzoek. De gezonde controles krijgen geen interventie.

Het experimentele protocol zal bestaan uit klinische metingen, en de uitvoering
van een simpele motore en cognitieve taak in de fMRI scanner. Deze metingen
zullen uitgevoerd worden op drie ochtenden (duur: 4-4,5 uur per sessie). Op
deze ochtenden zullen patiënten aankomen in een praktisch gedefinieerde
off-state, ofwel 12 uur na de laatste inname van antiparkinson medicatie. Aan
het einde van het experiment zal de inname van medicatie weer worden hervat
zoals voorgeschreven. Tijdens het tijdelijk stilzetten van het medicatiegebruik
is een verergering van de symptomen waarschijnlijk. Dit kan ongemak opleveren
voor de patiënten. Op 2 ochtenden krijgt de patiënt een standaarddosering
Levodopa (250 mg Levodopa-Benserazide) die hoger kan zijn dan voor hem/haar
gebruikelijk. Dit kan soms tot bijwerkingen leiden (misselijkheid of
orthostase). Om die reden krijgen patiënten Domperidon 10 mg, wat een
standaardbehandeling is om deze bijwerkingen te voorkomen. Ook het lawaai dat
de fMRI scanner maakt en het liggen in een kleine ruimte kunnen voor ongemak
zorgen. Indien aan alle voorschriften wordt voldaan, leveren het experiment en
het bijbehorende fMRI onderzoek echter geen risico*s op voor de proefpersonen.