• Evalueren welk effect olaparib heeft op blootstelling aan anastrozol door de steady-state blootstelling aan anastrozol te bepalen bij aan- en bij afwezigheid van steady-state blootstelling aan olaparib• Evalueren welk effect anastrozol heeft op…
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Diverse en niet plaatsgespecif. neoplasmata, maligne en niet-gespecif.
Synoniemen aandoening
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
• Farmacokinetiek
In deel A zullen de volgende variabelen worden berekend voor olaparib,
anastrozol, letrozol, tamoxifen en de metabolieten van tamoxifen
N-desmethyltamoxifen (N-DMT) en 4-hydroxy-N-desmethyltamoxifen (endoxifen) waar
de gegevens dat toelaten:
* maximale plasmaconcentratie bij steady state (Cmax ss)
* gebied onder de plasmaconcentratie-tijdcurve gedurende het
toedieningsinterval bij steady state (AUC0-*)
* minimale plasmaconcentratie bij steady state (Cmin ss)
Deze variabelen zullen berekend worden voor elk van de volgende
behandelingsperioden:
* olaparib, alleen toegediend
* anastrozol/letrozol/tamoxifen [en metabolieten], alleen toegediend
* anastrozol/letrozol/tamoxifen [en metabolieten], toegediend in combinatie met
olaparib
In deel B worden geen farmacokinetische metingen gedaan.
Secundaire uitkomstmaten
• Veiligheid
Beoordeling van bijwerkingen (adverse events, AE's) aan de hand van de
CTCAE-criteria v4.0 (Common Terminology Criteria for Adverse Events),
lichamelijk onderzoek, vitale parameters (waaronder bloeddruk, polsslag),
standaard 12 afleidingen-elektrocardiogram (ecg) en evaluatie van
laboratoriumparameters (klinische chemie, hematologie en urineonderzoek).
Achtergrond van het onderzoek
Olaparib (AZD2281, KU-0059436) is een krachtige PARP-remmer (PARP-1, -2 en -3)
die wordt ontwikkeld als een orale behandeling, zowel voor monotherapie
(inclusief onderhoud) als voor combinatie met chemotherapie en andere middelen
tegen kanker.
PARP-remming is een nieuwe benadering van het gericht aanpakken van tumoren met
deficiënties in de reparatiemechanismen van desoxyribonucleïnezuur (DNA).
PARP-enzymen zijn essentieel voor het repareren van enkelvoudige strengbreuken
(SSB's). Remmende PARP's leiden tot persistentie van de SSB's, die vervolgens
worden omgezet in ernstigere dubbele strengbreuken (DSB's) tijdens het proces
van DNA-replicatie. Tijdens het celdelingsproces kunnen DSB's efficiënt worden
gerepareerd tot normale cellen door homologe recombinatie. Tumoren met homologe
recombinatie (HR)-deficiënties (HRD), zoals vormen van eierstokkanker of
borstkanker bij patiënten met borstkankergen (BRCA) 1/2-mutaties, kunnen niet
nauwkeurig de DNA-schade repareren, die dodelijk kan zijn voor cellen als die
zich ophopen. Bij dergelijke tumorvormen kan olaparib een mogelijk werkzame en
minder toxische behandeling tegen kanker bieden in vergelijking met de
momenteel beschikbare chemotherapiekuren.
Doel van het onderzoek
• Evalueren welk effect olaparib heeft op blootstelling aan anastrozol door de
steady-state blootstelling aan anastrozol te bepalen bij aan- en bij
afwezigheid van steady-state blootstelling aan olaparib
• Evalueren welk effect anastrozol heeft op blootstelling aan olaparib door de
steady-state blootstelling aan olaparib te bepalen bij aan- en bij afwezigheid
van steady-state blootstelling aan anastrozol
• Evalueren welk effect olaparib heeft op blootstelling aan letrozol door de
steady-state blootstelling aan letrozol te bepalen bij aan- en bij afwezigheid
van steady-state blootstelling aan olaparib
• Evalueren welk effect letrozol heeft op blootstelling aan olaparib door de
steady-state blootstelling aan olaparib te bepalen bij aan- en bij afwezigheid
van steady-state blootstelling aan letrozol
• Evalueren welk effect olaparib heeft op blootstelling aan tamoxifen,
N-desmethyltamoxifen (N-DMT) en 4-hydroxy-N-desmethyltamoxifen (endoxifen) door
de steady-state blootstelling aan tamoxifen te bepalen bij aan- en bij
afwezigheid van steady-stateblootstelling aan olaparib
• Evalueren welk effect tamoxifen heeft op blootstelling aan olaparib door de
steady-stateblootstelling aan olaparib te bepalen bij aan- en bij afwezigheid
van steady-stateblootstelling aan tamoxifen
• Evalueren van de veiligheid en verdraagbaarheid van olaparib alleen en in
combinatie met anastrozol/letrozol/tamoxifen
Onderzoeksopzet
Dit is een niet-gerandomiseerd, open-label, 2-delig fase I-onderzoek bij
patiënten met gevorderde solide tumoren. In deel A van het onderzoek
(verplicht) wordt het effect van olaparib op de farmacokinetiek (FK) van
anastrozol, letrozol en tamoxifen en omgekeerd bepaald; in deel B kunnen de
patiënten (indien ze in aanmerking komen) na de FK-fase de behandeling met
olaparib blijven gebruiken. Dit tweede deel zal tevens aanvullende
veiligheidsgegevens bieden.
Onderzoeksproduct en/of interventie
Deel A Behandelingsperiode 1 Op dag 1 komen de patiënten naar het centrum (als ambulante patiënt) en beginnen met de orale toediening van olaparib 300 mg (toegediend als 2 tabletten van 150 mg) tweemaal daags (b.i.d.). Op dag 5 komen de patiënten opnieuw naar het centrum voor de laatste dosis olaparib van behandelingsperiode 1 (enkel de ochtenddosis). Er wordt bloed afgenomen en er worden veiligheidsbeoordelingen gedaan. Na behandelingsperiode 1 volgt een uitwasperiode van 4 dagen. Behandelingsperiode 2 Op dag 10 komen de patiënten naar het centrum (als ambulante patiënt) om te beginnen met eenmaal daagse toediening van tamoxifen 60 mg (cohort 1), anastrozol 1 mg (cohort 2) of letrozol 2,5 mg (cohort 3). De patiënten van cohort 1 komen op dag 14 naar het centrum terug (als ambulante patiënt) om over te schakelen naar een onderhoudsdosis van 20 mg tamoxifen eenmaal daags. Alle patiënten komen naar het centrum de ochtend van dag 26 (cohort 1), dag 19 (cohort 2) of dag 38 (cohort 3) en blijven daar tot 24 uur na de toediening van de dosis voor bloedafnames en veiligheidsbeoordelingen. Behandelingsperiode 3 De patiënten krijgen dezelfde behandeling als in behandelingsperiode 2, nu gelijktijdig met olaparib 300 mg b.i.d. gedurende 5 dagen, te beginnen op dag 27 (cohort 1), dag 20 (cohort 2) of dag 39 (cohort 3). De patiënten komen terug naar het centrum op dag 31 (cohort 1), dag 24 (cohort 2) of dag 43 (cohort 3) en blijven daar tot 24 uur na toediening van de dosis voor bloedafnames en veiligheidsbeoordelingen. Optioneel deel B Bij voltooiing van deel A krijgen patiënten de mogelijkheid om te beginnen met deel B waarin ze de tabletten olaparib kunnen blijven gebruiken (300 mg b.i.d.), als zij en de onderzoeker het erover eens zijn dat dit aangewezen is en als ze bij de veiligheidsbeoordelingen voor de baseline van deel B voldoen aan de inclusie- en exclusiecriteria voor het onderzoek. In deel B zal olaparib als monotherapie worden gegeven, tenzij de onderzoeker een combinatie van olaparib en een endocriene therapie (anastrozol, letrozol of tamoxifen) aangewezen vindt. In dat geval zal het anti-hormonale geneesmiddel worden toegediend in overeenstemming met de gebruikelijke klinische praktijk. In deel B komen de patiënten de eerste 4 weken elke week op bezoek naar het centrum. Daarna leggen ze om de 4 weken een bezoek af. Deel B zal 12 maanden duren vanaf de datum waarop de laatste patiënt toetreedt tot dit deel van het onderzoek. Op dat moment wordt de database afgesloten. Tijdens en na deel B (d.w.z. na afsluiting van de database) kunnen patiënten olaparib blijven gebruiken, tot hun ziekte vordert, tot de onderzoeker oordeelt dat ze niet langer klinisch voordeel ondervinden of tot ze om eender welke andere reden stoppen met het gebruik van olaparib. Na afloop van deel B worden de patiënten verder gevolgd volgens hun gebruikelijke normale klinische schema en worden er geen klinische gegevens verzameld, behalve over ernstige bijwerkingen (serious adverse events, SAE's).
Inschatting van belasting en risico
Hoewel patiënten in eerste instantie misschien geen voordeel hebben van
deelname aan deel A van het onderzoek vanwege de korte toedieningsperiode, kan
er door geschikte patiënten wel voordeel worden behaald in deel B. Als de
onderzoeker denkt dat het in het belang van de patiënt is, kan de patiënt
olaparib blijven innemen tot het moment waarop hun ziekte verergert, de
onderzoeker vindt dat ze niet langer klinisch voordeel ervan hebben of ze
stoppen met het innemen van olaparib om een andere reden.
Zoals elk medicijn kan olaparib ongewenste effecten hebben, al krijgt niet
iedereen daarmee te maken. Zeer vaak voorkomende bijwerkingen vanwege olaparib
zijn: nausea of braken, diarree, bovenbuikpijn, verminderde eetlust,
vermoeidheid, dyspepsie, duizeligheid, hoofdpijn, dysgeusie, anemie,
neutropenie en lymfopenie, stijging van het gemiddelde celvolume,
creatinineverhoging.
Publiek
Building 411A Floor 4
Sodertalje SE-15185
SE
Wetenschappelijk
Building 411A Floor 4
Sodertalje SE-15185
SE
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
1. Verstrekken van schriftelijke toestemming voor eventuele onderzoeksspecifieke procedures
2. Man of vrouw van 18 jaar of ouder
3. Een histologisch of cytologisch bevestigde kwaadaardige tumor in een gevorderde of metastatische toestand die voldoet aan een van de criteria hieronder:
o Patiënten dienen resistent of refractair te zijn voor standaardbehandeling als een dergelijke behandeling bestaat OF
o Patiënten voor wie geen passende werkzame standaardbehandeling bestaat OF
o Patiënten met gevorderde borstkanker voor wie anastrozol, letrozol of tamoxifen geïndiceerd is, kunnen ook in het onderzoek worden opgenomen (postmenopauzale patiënten met borstkanker komen in aanmerking voor alle cohorten; premenopauzale patiënten met borstkanker komen echter alleen in aanmerking voor het tamoxifen-cohort).
4. Patiënten moeten een normale orgaan- en beenmergfunctie hebben, gemeten in de 28 dagen voorafgaand aan toediening van het onderzoeksproduct zoals hieronder gedefinieerd:
o Hemoglobine (Hb) >=10,0 g/dl, zonder bloedtransfusies in de afgelopen 28 dagen
o Absolute neutrofielentelling (ANC) >=1,5 x 109/l
o Aantal bloedplaatjes >=100 x 109/l
o Totaal bilirubine <= 1,5 x de institutionele bovengrens van normaal (ULN) (behalve in het geval van de ziekte van Gilbert)
o Aspartaataminotransferase (ASAT)/alanine-aminotransferase (ALAT) <=2,5 x institutionele ULN; als er sprake is van levermetastasen geldt ALAT <=5 x ULN
o Serumcreatinine <=1,5 x institutionele ULN
5. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status 0, 1 of 2
6. Patiënten moeten een levensverwachting hebben van >=16 weken
7. Bewijs van afwezigheid van zwangerschap bij vrouwen die kinderen kunnen krijgen of van postmenopauzale status: negatieve urine- of serumzwangerschapstest in de 28 dagen voorafgaand aan de onderzoeksbehandeling, bevestigd vóór de behandeling op dag 1 van de eerste behandelperiode in deel A.
Postmenopauzaal wordt gedefinieerd als:
o Leeftijd >= 60 jaar
o Leeftijd < 60 jaar en geen menstruatie gedurende 1 jaar of langer zonder chemotherapie en/of hormonale behandeling
o Niveaus van luteïniserend hormoon (LH), follikelstimulerend hormoon (FSH) en estradiol in het plasma in het postmenopauzale bereik voor vrouwen jonger dan 60 jaar
o Door bestraling geïnduceerde ovariëctomie met de laatste menstruatie >1 jaar geleden
o Of operatieve sterilisatie (bilaterale ovariëctomie of hysterectomie)
8. Patiënten zijn bereid en in staat om zich tijdens het onderzoek te houden aan het protocol, met inbegrip van de behandeling en de geplande afspraken en onderzoeken
9. Patiënten moeten een stabiel regime van gelijktijdig gebruikte medicatie volgen (met uitzondering van elektrolytsupplementen), gedefinieerd als geen veranderingen in de medicatie of dosis in de 2 weken voor het begin van de onderzoeksbehandeling.
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
1. Betrokkenheid bij de planning en/of uitvoering van het onderzoek (geldt voor medewerkers van AstraZeneca, vertegenwoordigers van AstraZeneca en/of medewerkers van de onderzoeksinstelling)
2. Eerdere deelname aan het huidige onderzoek
3. Blootstelling aan een onderzoeksproduct (investigational product, IP) (inclusief een PARP-remmer) in de 30 dagen of 5 halfwaardetijden (afhankelijk van welke het langst duurt) voorafgaand aan opname
4. Eerdere chemotherapie in de 3 weken voor opname in het onderzoek
5. Eerdere radiotherapie in de 2 weken voor opname in het onderzoek
6. Als eerder endocriene behandeling is gegeven, is een toereikende uitwasperiode nodig: ten minste 2 weken voor anastrozol, ten minste 4 weken voor letrozol en ten minste 10 weken voor tamoxifen
7. ECG in rust met een vastgestelde QTC >470 msec op 2 of meer tijdstippen in een periode van 24 uur of familiaire voorgeschiedenis van lange-QT-syndroom. Als de ECG een QTC >470 msec aantoont, is de patiënt alleen geschikt wanneer een herhaalde ECG een QTC <470 msec aantoont.
8. Patiënten die CYP3A4-remmers of -inductoren krijgen, tenzij deze zijn uitgewassen voor de start met de onderzoeksbehandeling.
9. Aanhoudende toxiciteiten (Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] graad >=2) veroorzaakt door een eerdere behandeling tegen kanker, met uitzondering van alopecia en/of perifere neuropathie van CTCAE graad 2.
10. Patiënten met myelodysplastisch syndroom/acute myeloïde leukemie.
11. Grote operatie in de 2 weken voor de start van de onderzoeksbehandeling: patiënten moeten hersteld zijn van alle gevolgen van een grote operatie.
12. Patiënten met een hoog medisch risico vanwege een ernstige, ongecontroleerde aandoening, niet-maligne systemische ziekte of actieve, ongecontroleerde insulten of actieve, ongecontroleerde infectie.
13. Patiënten die niet in staat zijn om oraal toegediende medicatie door te slikken en patiënten met maagdarmstelselaandoeningen of een aanzienlijke resectie van het maagdarmkanaal waardoor waarschijnlijk de absorptie van de onderzoeksmedicatie wordt beïnvloed.
14. Patiënten met maag-, gastro-oesofageale of slokdarmkanker
15. Vrouwen die zwanger zijn of borstvoeding geven
16. Patiënten met bekende actieve hepatitis B of C of humaan immunodeficiëntievirus (hiv).
17. Patiënten met een bekende overgevoeligheid voor olaparib (alle cohorten), tamoxifen (cohort 1), anastrozol (cohort 2), letrozol (cohort 3) of een van de hulpstoffen van deze producten.
Opzet
Deelname
In onderzoek gebruikte producten en hulpmiddelen
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| EudraCT | EUCTR2014-000542-29-NL |
| ClinicalTrials.gov | NCT02093351 |
| CCMO | NL49401.029.14 |