Farmacologische evaluatie van intraveneuze haloperidol toediening bij delirium bij ernstig zieke patiënten.

Delirium is een veel voorkomende vorm van orgaanfalen in de Intensive Care
(IC). De incidentie van delirium op de IC is gerapporteerd tussen de 24-82%,
voornamelijk bij beademende en gesedeerde patiënten. Delirium is geassocieerd
met hoge mortaliteit, langere beademingsduur en hoge cognitieve problemen na IC
opname. Bovendien wordt geschat dat IC opname jaarlijks 6-20 miljard dollar
kost.

De Intensive Care Delirium Screening Checklist (ICDSC) is een gevalideerde
screeningslijst om delirium te diagnosticeren bij ernstige zieken bij
niet-psychiaters (verpleegkundigen). Recent onderzoek heeft aangetoond dat
individuele delirium symptomen (zoals agitatie en desoriëntatie) anders
verdwijnen wanneer antipsychotische behandeling is gestart. Bovendien heeft een
recente studie aangetoond dat quetiapine (een atypisch antipsychoticum) de
verschillende delirium symptomen sneller doen afnemen dan placebo op de
Intensive Care afdeling. Ondanks het feit dat er geen gerandomiseerd onderzoek
de effectiviteit van haloperidol voor de behandeling van delirium heeft
aangetoond, en de nieuwste Amerikaanse richtlijn 'Clinical Practice for the
Management of Pain, Agitation and Delirium in adult patients in the intensive
care unit (SCCM PAD)' het gebruik van haloperidol niet aanraadt, wordt
haloperidol nog steeds beschouwd als therapie van eerste keus bij de
behandeling van delirium.

Evaluatie van de farmacologische respons van intraveneuze respons van IV
haloperidol kan de medewerkers in de kliniek beter informeren over de optimale
IV dosis van haloperidol dat het best kan worden gebruikt om delirium te
verminderen en de bijwerkingen minimaal te houden.
Daarnaast kan dergelijke kennis helpen om een optimale dosis te definiëren voor
vervolgstudies naar de werkzaamheid (de vermindering van delirium symptomen).

Het primaire doel van dit onderzoek is de associatie tussen haloperidol
serumlevels en de resolutie van delirium onderzoeken. Dit wordt onderzocht in
een cohort van ernstig zieke patiënten met delirum die worden behandeld met
intraveneuze haloperidol toediening volgens protocol.

- karakteriseren van de associatie tussen haloperidol serumlevels en de
resolutie van individuele delirium symptomen gemeten via ICDSC
- karakteriseren van de associatie tussen haloperidol serum levels en de
ontwikkeling van de volgende bijwerkingen: a) verlengde QT-tijd b) ontwikkelen
van acathisie of andere extrapyramidale symptomen en c) comedicatie.
- onderzoeken van de variabiliteit tussen patiënten van serumlevels van
geprotocolleerde toediening van IV haloperidol toediening en onderzoeken van
patiëntenfactoren die deze serumlevens kunnen beïnvloeden. Deze patiëntfactoren
zijn: leeftijd, BMI, geslacht, APACHE-IV score, co-medicatie en SOFA-score.
- onderzoeken van de invloed van CYP3A4 en CYP2D6 genotype op haloperidol
serumlevels.

Het betreft een prospectieve observationele cohort studie.

Farmacokinetiek:
De bloedspiegels van haloperidol wordt op dag 2 van de studie bepaald op 1, 3,
5 en 7 uur na toediening van haloperidol. Deze spiegels worden gebruikt voor
het uitrekenen van de AUC (oppervlakte onder de curve). Dalspiegels worden
bepaald op dag 3, 4, 5 en 6, of totdat haloperidol therapie is gestopt (indien
dit voor dag 6 is). Dalspiegels van dag 3 t/'6 worden geëxtrapoleerd naar de
AUC gemeten op dag 2. Bloedspiegels (1ml, paarse buis), wordt afgenomen van de
arterielijn en zal onmiddellijk naar het laboratorium van de ziekenhuisapotheek
worden gestuurd. Daar zal het worden bewaard op -80graden tot analyse. Analyse
zal worden uitgevoerd via de Liquid Chromatography Mass Spectometry Method
(LCMS).

Farmacodynamiek:
CYP3A4 en CYP2D6 zijn de belangrijkste metabolieten die betrokken zijn bij het
metabolisme van haloperidol. Proefpersonen worden geclassificeerd afhankelijk
van het aantal werkende allelen van de actieve enzymen: slechte
metabolizeerders (PM), gemiddelde metabolizeerders (IM), snelle
metabolizeerders (EM) en extreme metabolizeerders (UM). CYP2D6 en CYP3A4
genotype zullen worden bepaald op dag 1 van de studie. Een gevalideerde methode
is beschikbaar in het laboratorium van de Klinische Chemie (AKC). Voor de
analyse zal een bloedspiegel van 3ml worden afgenomen in een paarse buis.

Een minimaal risico is te verwachten voor het afnemen van de bloedsamples.
Patienten worden behandeld volgens het standaard protocol.