Troponine Activator om de functie van het middenrif te verbeteren in COPD patiënten

Zwakte van het diafragma is een frequent voorkomend probleem in patienten met
COPD. Deze diafragmazwakte draagt bij aan langdurige mechanische ventilatie in
de IC en verhoogt de mortaliteit van COPD patienten. De pathofysiologie van
diafragmazwakte bij COPD patienten is complex. Recent onderzoek toont aan dat
een verlaagde contractiliteit van diafragmavezels een belangrijke factor is. Zo
vertonen diafragmavezels van COPD patienten een verlaagde calcium gevoeligheid.
Op basis van deze bevindingen willen wij onderzoeken of farmacologische
modulatie van het troponine complex (welke de calcium gevoeligheid van
spiercellen moduleert) een effectieve strategie is om diafragmacontractiliteit
te verhogen in COPD.

Tirasemtiv is een 'small molecule' fast skeletal troponine activator, die
ontwikkeld is door Cytokinetics Inc. Het vertraagt de dissociatie-snelheid van
calcium van het troponine complex, en stabiliseert daarbij de zogenaamde 'open
conformation' en promoot cross-bridge formatie. Cytokinetics heeft recent
aangetoond dat tirasemtiv in vivo spierkracht verhoogt, de
inspanningscapaciteit verhoogt en longventilatie verbetert in een muismodel
voor ALS. Tirasemtiv bevindt zich in een fase IIb klinische trial voor ALS.
Tirasemtiv heeft van de FDA het label 'orphan drug' gekregen en een zogenaamde
'fast track' status voor de behandeling van ALS. Of fast skeletal troponine
activators ook de contractiekracht van diafragmavezels van COPD patienten
kunnen verhogen is onbekend.

In deze studie willen we onderzoeken of de fast skeletal troponine activator
CK-107, een analoog van tirasemtiv, de calciumgevoeligheid van spiervezels -
geisoleerd uit diafragmabiopten van COPD patienten - kan verhogen. Hiertoe zijn
studies met diafragmabiopten noodzakelijk: deze stellen ons in staat om de
contractiliteit van diafragmavezels direct te bepalen. De diafragmabiopten
worden verkregen tijdens een reeds geplande thoracotomie voor het verwijderen
van een kleine longtumor. We zullen tegelijkertijd ook een biopt nemen van de
m. Latissimus Dorsi (deze is makkelijk bereikbaar tijdens een thoracotomie);
dit stelt ons in staat onze data verkregen in het diafragma te vergelijken met
die verkregen in een niet-ademhalingsspier.

Onze studie kan een rationale opleveren voor het ontwikkelen van een nieuwe
therapie voor de behandeling van ademspierzwakte in COPD patienten teneinde de
kwaliteit van leven te verhogen.

PRIMAIRE DOEL:
het bepalen van de contractiele kracht van diafragmavezels van COPD patienten
voor en na in vitro blootstelling aan de troponine activator CK-107.

SECUNDAIRE DOEL:
het bepalen van de contractiele kracht van latissimus dorsivezels van COPD
patienten voor en na in vitro blootstelling aan de troponine activator CK-107.

Studie-opzet:
*Prospectief, observationeel.
*Het onderzoek zal worden uitgevoerd in het VUmc te Amsterdam.

Duur van de studie:
*Het onderzoek zal lopen gedurende 2 jaar, of korter indien het benodigde
aantal proefpersonen is behaald.

Flow chart:
*De aangewezen artsen (chirurgen, longartsen) binnen het VUmc zullen COPD en
niet-COPD patienten die een thoracotomie moeten ondergaan identificeren.
*de patienten worden benaderd door de arts die verantwoordelijk is voor de
inclusie.
*Indien de patient akkoord geeft, wordt het informed concentformulier
getekend.
*Chirurgie: Tijdens de thoracotomie neemt de chirurg een klein middenrifbiopt
(~50 mg). Tevens neemt de chirurg een klein biopt van de latissimus dorsi
spier; deze spier is gemakkelijk bereikbaar vanwege de reeds bestaande incisie
(dit biopt stelt in staat om de bevindingen uit het middenrif te vergelijken
met die uit een non-respiratoire (rug)spier). De biopsie-procedure zal worden
bijgewoond door de coordinerende onderzoeker (Dr. CAC Ottenheijm) die het biopt
zal opvangen en verwerken.
*De experimenten met CK-107 zullen worden uitgevoerd binnen de afdeling
Fysiologie van het VUmc.

Het diafragma- (en latissimus dorsi) biopt is erg klein (~50 mg) en zal slechts
minimale en reversibele schade aan de spier toebrengen. Voorgaand onderzoek,
uitgevoerd door de coordinerende onderzoeker (CAC Ottenheijm) aan de Radboud
Universiteit Nijmegen Medisch Centrum (afdeling Longziekten), aan
diapfragmabiopten verkregen dmv vergelijkbare procedures als hier beschreven
was volkomen gevrijwaard van nadelige bijeffecten (~200 biopten, verkregen via
Radboud Universiteit Nijmegen Medisch Centrum, Rijnstate Ziekenhuis en
Catharina Ziekenhuis).
Een pijnscore-evaluatie bij patienten bij wie een diafragmabiopt was genomen
(n=30) toonde aan dat deze patienten niet meer pijn ervaarden na afloop van
chirurgie dan patienten (n=40) bij wie geen biopt was genomen. De coordinerende
onderzoeker (CAC Ottenheijm) was betrokken bij deze evaluatie, welke was
uitgevoerd aan de Radboud Universiteit Nijmegen Medisch Centrum (afd
Longiekten) in 2001.

Dientengevolge zijn wij er van overtuigd dat het risico voor de patienten erg
klein is en dat de belasting minimaal is (patienten zijn reeds gepland voor
chirurgie, en de bioptprocedure zal de ingreep niet significant verlengen; de
gemiddelde duur voor het nemen van een biopt bedraagt 1-2 minuten.