een dubbelblind, placebogecontroleerd, multicentrisch onderzoek in parallelle groepen naar de werkzaamheid en veiligheid van pregabaline als adjuvante behandeling bij kinderen van 1 maand tot 4 jaar oud met partieel beginnende aanvallen.

Epilepsie is een vaak voorkomende aandoening tijdens de kinderjaren, die
voorkomt bij 4 tot 5 op de 1000 kinderen. Epilepsie wordt weliswaar meestal
goed gecontroleerd door behandeling met bestaande anti-epileptica
(antiepileptic drug, AED), maar meer dan 25% van de pediatrische patiënten
hebben aanvallen die niet gecontroleerd kunnen worden door de momenteel
beschikbare middelen, of hebben bijwerkingen van AED*s die de bestrijding van
hun aanvallen compliceren. Daarnaast kampen kinderen met epilepsie vaak met een
belemmering van hun academische prestatie: 55% functioneert onder het niveau
van hun klas en nog eens 16% blijft aanzienlijk achter qua opleiding.1 Kinderen
met epilepsie hebben ook meer kans op het ontwikkelen van gedragsproblemen, die
tot op volwassen leeftijd kunnen voortduren.2 Het optreden van de ziekte op
jonge leeftijd en een hoger totaal aantal aanvallen tijdens hun leven zijn de
sterkste correlaten van ondermaatse academische prestaties. Daarom is het nodig
dat er een nieuw AED beschikbaar komt waarvan gebleken is dat het de controle
van de aanvallen verbetert en dat goed getolereerd wordt.
Pregabaline is in ruim 100 landen goedgekeurd; hieronder staan de indicaties
vermeld voor de Verenigde Staten (VS), de Europese Unie (EU) en Japan (JP). In
de VS is pregabaline geïndiceerd voor adjuvante therapie voor volwassen
patiënten met partieel beginnende aanvallen. Daarnaast is pregabaline
geïndiceerd voor de bestrijding van neuropathische pijn ten gevolge van
perifere neuropathie bij diabetes, postherpetische neuralgie, en fibromyalgie
en neuropathische pijn ten gevolge van dwarslaesie. In de EU is pregabaline
geïndiceerd als adjuvante therapie bij volwassenen met partiële aanvallen met
of zonder secundaire generalisatie. Daarnaast is pregabaline geïndiceerd voor
de behandeling van perifere en centrale neuropathische pijn bij volwassenen en
voor gegeneraliseerde angststoornis bij volwassenen. in Japan is pregabaline
geïndiceerd voor de behandeling van perifere neuropathische pijn en
fibromyalgie. Het goedgekeurde dosisbereik voor de adjuvante behandeling van
partieel beginnende aanvallen bij volwassenen is 150 tot 600 mg/dag, tweemaal
daags (BID) of driemaal daags (TID) toegediend. De meest voorkomende
bijwerkingen die gemeld zijn bij pregabaline in placebogecontroleerde
onderzoeken naar adjuvante middelen bij volwassenen met partieel beginnende
aanvallen, waren duizeligheid (32%) en slaperigheid (22%). Naar schatting is er
sinds de eerste goedkeuring van de verkoop van Lyrica* in 2004 tot en met het
eerste kwartaal van 2012 wereldwijd in totaal een aantal van ruim 15.900.000
patiëntjaren van blootstelling bereikt.
Dit onderzoek is één van meerdere onderzoeken die gehouden zullen worden om de
veiligheid en effectiviteit van pregabaline bij pediatrische proefpersonen met
epilepsie te beoordelen en om verplichtingen ten opzichte van de regelgevende
instanties in de US en de EU na de goedkeuring af te handelen.

Primaire doelstelling voor effectiviteit
* De primaire doelstelling van dit onderzoek is het evalueren van de
effectiviteit van twee verschillende doses pregabaline in vergelijking met
placebo als adjuvante behandeling voor het verminderen van de frequentie van
partieel beginnende aanvallen bij pediatrische proefpersonen van 1 maand tot en
met < 4 jaar oud.
Secundaire doelstelling voor effectiviteit
* Het evalueren van de effectiviteit van pregabaline in vergelijking met
placebo wat betreft de frequentie van de partieel beginnende aanvallen zoals
bepaald door het percentage patiënten met respons bij pediatrische
proefpersonen van 1 maand tot en met < 4 jaar oud.
* Het beoordelen van de veiligheid en verdraagbaarheid van pregabaline bij
pediatrische proefpersonen van 1 maand tot en met < 4 jaar oud met partieel
beginnende aanvallen.

Onderzoek A0081042 is een dubbelblind, placebogecontroleerd, gerandomiseerd
onderzoek met parallelle groepen in meerdere centra ter evaluatie van de
effectiviteit van twee verschillende doses pregabaline in vergelijking met
placebo die TID worden toegediend als adjuvante therapie aan kinderen van 1
maand (zwangerschapsleeftijd 44 weken) tot en met < 4 jaar oud met partieel
beginnende aanvallen met of zonder secundaire generalisatie.
De randomisatie wordt gestratificeerd naar de leeftijd van de proefpersonen
(stratum 1: < 1 jaar oud; stratum 2: 1 2 jaar oud; stratum 3: > 2 jaar oud). De
proefpersonen in elk leeftijdsstratum binnen het centrum worden gerandomiseerd
naar ofwel placebo ofwel 1 van 2 vaste doses pregabaline die over twee
hoeveelheden per dag verdeeld zijn: doseringsniveau 1: pregabaline 7 mg/kg/dag
[6 mg/kg/dag voor proefpersonen van 1 tot 3 maanden oud] of doseringsniveau 2:
pregabaline 14 mg/kg/dag [12 mg/kg/dag voor proefpersonen van 1 tot 3 maanden
oud] in een verhouding van 2:2:1. Alles zal redelijkerwijs in het werk gesteld
worden om minimaal 10 proefpersonen in elk van de 3 leeftijdsstrata op te nemen.
Het onderzoek bestaat uit 4 fasen:
* Baselinefase met registratie van een video-elektro-encefalogram (EEG) met een
beoogd minimum van 48 uur. Om te garanderen dat het beoogde minimum van 48 uur
video-EEG-registratie bereikt wordt, zal de totale duur van de baselinefase met
video-EEG-registratie tot 72 uur bedragen.
* 5-daagse dubbelblinde dosisescalatiefase.
* 9-daagse dubbelblinde fase van behandeling met een vaste dosis, die een
evaluatie van de video-EEG in de laatste 3 dagen aan het einde van deze
9-daagse fase omvat, met een beoogd minimum van 48 uur en een totale
registratieduur van hooguit 72 uur. Voor proefpersonen die de beoogde 48 uur
video-EEG-registratie met succes voltooien of de video-EEG-registratie vóór het
einde van deze 9-daagse fase moeten beëindigen, zal de toediening van een vaste
dosis doorgaan tot de afbouwfase begint.
* 7-daagse dubbelblinde afbouwfase.
De totale dubbelblinde behandelingsfase duurt 21 dagen.
Alles dient redelijkerwijs in het werk te worden gesteld om de minimaal beoogde
48 uur video-EEG-registratie te verkrijgen; het kan tot 72 uur duren om deze te
verkrijgen. Gezien de inherente moeilijkheden om video-EEG-monitoring van
pediatrische proefpersonen met epilepsie te verkrijgen, wordt verwacht dat de
beoogde minimale 48 uur video-EEG-registratie niet in alle gevallen gehaald kan
worden. Als de omstandigheden (bijv. klinische zorg, gedrag van het kind,
toestemming, enz.) naar het oordeel van de klinische onderzoeker het nodig
maken dat de video-EEG-registratieperiode voor een bepaalde proefpersoon minder
dan 48 uur duurt, neem dan contact op met de klinisch arts van het onderzoek om
de klinische omstandigheden van de proefpersoon te beoordelen, en documenteer
de redenen voor het niet bereiken van de beoogde minimumduur.
Proefpersonen die de behandelingsfasen van dit onderzoek tot en met bezoek 7
voltooien en toetreden tot de dubbelblinde afbouwfase, komen in aanmerking voor
screening in protocol A0081106, een 1-jarig open-label veiligheidsonderzoek
(zie rubriek 1.5 onderzoek A0081106: 1-jarig open-label veiligheidsonderzoek
van pregabaline, voor meer bijzonderheden). Van proefpersonen die aan onderzoek
A0081042 hebben deelgenomen tot en met bezoek 7, wordt beschouwd dat ze het
onderzoek voltooid hebben.
In bepaalde gevallen kunnen proefpersonen die uit dit onderzoek teruggetrokken
moeten worden, toch nog in aanmerking komen voor screening en opname in het
langdurige veiligheidsonderzoek A0081106. Proefpersonen die niet voldoen aan de
inclusiecriteria van minimaal 2 partiële aanvallen tijdens de 48 uur durende
video-EEG-registratie in de baselinefase, kunnen toch nog in aanmerking komen
voor screening voor A0081106. Proefpersonen die de fase van dosisescalatie
voltooid hebben en minstens één dosis ontvangen hebben tijdens de fase van
toediening van een vaste dosis, kunnen ook in aanmerking komen voor screening
voor protocol A0081106. Zo kunnen bijvoorbeeld proefpersonen die zich
terugtrokken vanwege slechte verdraagbaarheid of onvoldoende effectiviteit,
hiervoor in overweging genomen worden. Zulke gevallen moeten samen met de
onderzoeksarts van Pfizer beoordeeld worden om te bepalen of de patiënt verder
in aanmerking komt.

Proefpersonen die de baselinefase voltooien en voldoen aan de geschiktheidscriteria, worden tijdens bezoek 3 dubbelblind gerandomiseerd naar een vaste dosis van één van de volgende doses. Het onderzoeksgeneesmiddel wordt TID toegediend in gelijk verdeelde doses: > Placebo. > Niveau 1: pregabaline 7,0 mg/kg/dag [6 mg/kg/dag voor proefpersonen van 1 tot 3 maanden oud]. > Niveau 2: pregabaline 14,0 mg/kg/dag [12 mg/kg/dag voor proefpersonen van 1 tot 3 maanden oud].

De meest voorkomende bijwerkingen die zijn gemeld bij de 17.727 proefpersonen
die pregabaline bij eerdere onderzoeken hebben ingenomen, zijn: duizeligheid en
slaperigheid.

Andere bijwerkingen die door minstens 2% van de proefpersonen (2 op de 100)
zijn gemeld, worden hieronder in volgorde van aflopende frequentie beschreven:
Hoofdpijn, gewichtstoename, vermoeidheid, misselijkheid, waterzucht, droge
mond, onscherp zien, obstipatie, neus- en keelontsteking, diarree,
borstontsteking, griep, slapeloosheid, concentratieverlies,
evenwichtsstoornissen, rugpijn, gewrichtspijn, braken, depressie,
trillerigheid, euforie (een onrealistisch gevoel van welzijn), blaasontsteking,
pijn, voorhoofdsholteontsteking, verdoofd gevoel, coördinatiestoornissen,
bewegingssensaties, vergeetachtigheid, verhoogde eetlust, huiduitslag, dubbel
zien, spierkrampen, verminderde gevoeligheid, bronchitis, valpartijen, angst,
abnormale coördinatie, pijn op de borst, gevoel van spelden en naalden,
verwardheid, indigestie, verminderde energie.

Er zijn ernstige, mogelijk levensbedreigende bijwerkingen gemeld in eerdere
onderzoeken naar pregabaline. Ernstige bijwerkingen kwamen niet voor bij meer
dan 1% van de 17.727 proefpersonen (1 op de 100) die met pregabaline zijn
behandeld. Ernstige bijwerkingen die bij ten minste 0,2% van de proefpersonen
(2 op de 1000) zijn gemeld, zijn in volgorde van aflopende frequentie:
longontsteking, pijn op de borst, vallen, hartaanval, cellulitis, congestief
hartfalen en beroerte.

Op basis van gecombineerde gegevens uit klinische onderzoeken over 11
verschillende anti-epileptische geneesmiddelen, waaronder pregabaline, heeft
men bij een zeer klein aantal mensen, ongeveer 1 op de 500, een verhoogd risico
op zelfmoordgedachten en -gedrag vastgesteld.
In onderzoeken waarbij aan proefpersonen pregabaline of een placebo werd
verstrekt, hebben meer personen die pregabaline ontvingen wazig zien gemeld dan
personen aan wie placebo werd toegediend. Uit oogonderzoeken door oogartsen
bleek dat er een verband kan bestaan tussen pregabaline en moeilijkheden met
het lezen van kleine letters of tot tunnelvisie, in vergelijking met de
placebo. Deze gevolgen voor het oog waren gedurende een korte tijd aanwezig en
deden zich niet vaker of in ernstigere mate voor als pregabaline gedurende
langere tijd werd toegediend.

Pregabaline kan ernstige allergische reacties veroorzaken.
Er zijn gevallen gemeld van congestief hartfalen (een type hartaandoening) bij
sommige patiënten die pregabaline hadden gekregen sinds het in de handel is
gebracht. Symptomen van congestief hartfalen zijn onder meer: ademnood,
aanhoudend hoesten of piepend ademhalen, opgezwollen voeten, enkels, benen of
buik, gewichtstoename (oedeem), vermoeidheid.

Risico van de placebo:
Sommige deelnemers aan dit onderzoek zullen een placebo krijgen. Gebruik van
een placebo kan hetzelfde zijn als helemaal geen medicatie gebruiken. Risico's
van procedures:
Risico's en mogelijke ongemakken die uw kind van de onderzoeksprocedures kan
ondervinden, zijn onder meer:
* Bloedafname: Een bloedafname kan flauwvallen, ontsteking van de ader, pijn,
blauwe plekken of bloedingen op de plaats van de naaldprik veroorzaken. Er is
ook een kleine kans op infectie.
* Intraveneuze katheter: Het gebruik van een intraveneuze (IV) katheter kan
pijn, blauwe plekken, stolling, bloeding, lekken van de geneesmiddeloplossing
en mogelijk infectie op de plaats van de katheter veroorzaken.
* ECG: Mogelijke risico's van een ECG zijn irritatie van de huid en huiduitslag
door de gebruikte gel of door het dragen of verwijderen van de plakkers. De
plakkers worden gebruikt voor het registreren van elektrische impulsen die door
het hart worden geproduceerd. Er gaat geen elektriciteit van de machine door
het lichaam heen en er is geen risico op een elektrische schok.
* EEG: De mogelijke risico's van een EEG zijn huidirritatie en huiduitslag door
de gebruikte gel of door het dragen of verwijderen van de plakkers.
* CT-scans: Bij een CT-scan wordt de proefpersoon aan een kleine stralingsdosis
blootgesteld.
* Contrastvloeistof voor CT-scans: Voor CT-scans wordt meestal
contrastvloeistof geïnjecteerd. Het is mogelijk dat de proefpersoon hierdoor
een metaalsmaak in de mond of een warm gevoel krijgt; in zeldzame gevallen kan
het misselijk worden of braken. De contrastvloeistof kan pijn of branderigheid
veroorzaken tijdens het injecteren en kan de nierfunctie verslechteren bij
mensen met een nierziekte of uitdroging (als zij die dag niet voldoende hebben
gedronken). De contrastvloeistof kan ook een allergische reactie veroorzaken,
die ernstig en levensbedreigend kan zijn.
* MRI: Er zijn risico's verbonden aan een MRI-scan als de proefpersoon een van
de volgende dingen in zijn/haar lichaam heeft: een kunstmatige hartklep,
pacemaker, metalen plaat, pen of andere metalen voorwerpen (ook kogels of
granaatscherven). Bij MRI-onderzoeken komen radiogolven vrij, die zeer
luidruchtig zijn. Hoewel er geen bijwerkingen bekend zijn van de radio- en
magnetische golven die bij MRI-onderzoeken worden gebruikt, zijn de gevolgen op
de lange termijn nog steeds niet bepaald. De proefpersoon kan tijdens de
MRI-procedure korte tijd last hebben van claustrofobie (ongemak, vermoeidheid
of angst door het verblijf in een kleine, ingesloten ruimte). Als dit gebeurt,
kan de proefpersoon medicatie (of verdoving) krijgen om stil te kunnen liggen
in een kleine ruimte; ook kan de proefpersoon/ouder vragen om de MRI-procedure
te beëindigen. De geneesmiddelen voor deze verdoving kunnen verschillende
uitwerkingen op mensen hebben en kunnen mogelijke bijwerkingen hebben. Enkele
bijwerkingen van de meest gebruikte geneesmiddelen zijn: plaatselijke reacties
op de plaats van injectie, droge mond, obstipatie, misselijkheid, braken,
gezichtsstoornissen, cardiovasculaire stoornissen (snelle/trage hartslag,
hoge/lage bloeddruk) en ademhalingsstoornissen, spierspasmes, beven, opwinding,
verwardheid, hoofdpijn, duizeligheid, allergische reacties. Ernstige
complicaties en bijwerkingen komen echter niet vaak voor, en vooral niet bij
mensen die over het algemeen gezond zijn.