De primaire doelstelling bestaat erin de werkzaamheid van twee doseerschema's van pacritinib (samengevoegd eenmaal daagse (QD) en tweemaal daagse (BID) dosering) te vergelijken met die van de best beschikbare therapie (BAT) bij patiënten met…
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Hematologische aandoeningen NEG
- Hematopoëtische neoplasmata (excl. leukemieën en lymfomen)
Synoniemen aandoening
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
De twee werkzaamheidseindpunten voor deze analyse zijn de proportie patiënten
die een daling van * 35% bereiken in het miltvolume ten opzichte van baseline
tot week 24, zoals gemeten met behulp van magnetische resonantiebeeldvorming
(MRI) of een computertomografische (CT) scan en de proportie patiënten die een
daling van * 50% bereiken in de totale symptoomscore (TSS) ten opzichte van
baseline tot week 24, zoals gemeten met behulp van het Beoordelingsformulier
voor symptomen van myeloproliferatieve neoplasmen 2.0 (MPN-SAF TSS 2.0).
Secundaire uitkomstmaten
De secundaire doelstellingen zijn:
1 De werkzaamheid vergelijken van pacritinib QD met die van BAT, zoals
beoordeeld door de proportie patiënten die een daling van * 35% bereiken in het
miltvolume ten opzichte van baseline tot week 24 aan de hand van MRI of CT en
de proportie patiënten die een daling van * 50% bereiken in de TSS ten opzichte
van baseline tot week 24 op het MPN-SAF TSS 2.0.
2 De werkzaamheid vergelijken van pacritinib BID met die van BAT, zoals
beoordeeld door de proportie patiënten die een daling van * 35% bereiken in het
miltvolume ten opzichte van baseline tot week 24 aan de hand van MRI of CT en
de proportie patiënten die een daling van * 50% bereiken in de TSS ten opzichte
van baseline tot week 24 op het MPN-SAF TSS 2.0.
Achtergrond van het onderzoek
Voor een subgroep van patiënten met myelofibrose (MF) met lage trombocyten
waarden, is bij de huidige goedgekeurde JAK2 remmer een significante
dosisverlaging nodig en daarom minder effectief dan bij patiënten met normale
trombocyten waarden.
Data van twee fase 2 studies met pacritinib laten zien dat pacritinib veilig
kan worden toegediend bij patiënten met myelofibrose (MF), inclusief patiënten
met trombocytopenie. Pacritinib zorgde voor een klinisch relevante afname van
de miltgrootte en -volume bij een substantieel percentage van de patiënten met
MF. Bovendien verbeterde pacritinib de ziekte-gerelateerde symptomen. Deze
effecten werden zowel bij patiënten met trombocytopenie (inclusief patiënten
met een trombocyten waarde van < 100,000/ul).
Dit is een multicentrische, gerandomiseerde, gecontroleerde, fase 3-studie. In
deze studie worden de werkzaamheid en veiligheid van twee doseerschema's van
pacritinib vergeleken in samengevoegde en individuele groepanalyses versus BAT
bij patiënten met trombocytopenie en PMF, PPV-MF of PET-MF.
Doel van het onderzoek
De primaire doelstelling bestaat erin de werkzaamheid van twee doseerschema's
van pacritinib (samengevoegd eenmaal daagse (QD) en tweemaal daagse (BID)
dosering) te vergelijken met die van de best beschikbare therapie (BAT) bij
patiënten met trombocytopenie en primaire mylofibrose (PMF), post-polycythaemia
vera-myelofibrose (PPV-MF) of post-essentiële trombocytemie-myelofibrose
(PET-MF). De twee werkzaamheidseindpunten voor deze analyse zijn de proportie
patiënten die een daling van * 35% bereiken in het miltvolume ten opzichte van
baseline tot week 24, zoals gemeten met behulp van magnetische
resonantiebeeldvorming (MRI) of een computertomografische (CT) scan en de
proportie patiënten die een daling van * 50% bereiken in de totale
symptoomscore (TSS) ten opzichte van baseline tot week 24, zoals gemeten met
behulp van het Beoordelingsformulier voor symptomen van myeloproliferatieve
neoplasmen 2.0 (MPN-SAF TSS 2.0).
De secundaire doelstellingen zijn:
1 De werkzaamheid vergelijken van pacritinib QD met die van BAT, zoals
beoordeeld door de proportie patiënten die een daling van * 35% bereiken in het
miltvolume ten opzichte van baseline tot week 24 aan de hand van MRI of CT en
de proportie patiënten die een daling van * 50% bereiken in de TSS ten opzichte
van baseline tot week 24 op het MPN-SAF TSS 2.0.
2 De werkzaamheid vergelijken van pacritinib BID met die van BAT, zoals
beoordeeld door de proportie patiënten die een daling van * 35% bereiken in het
miltvolume ten opzichte van baseline tot week 24 aan de hand van MRI of CT en
de proportie patiënten die een daling van * 50% bereiken in de TSS ten opzichte
van baseline tot week 24 op het MPN-SAF TSS 2.0.
Onderzoeksopzet
Dit is een multicentrische, gerandomiseerde, gecontroleerde, fase 3-studie. In
deze studie worden de werkzaamheid en veiligheid van twee doseerschema's van
pacritinib vergeleken in samengevoegde en individuele groepanalyses versus BAT
bij patiënten met trombocytopenie en PMF, PPV-MF of PET-MF. Er zullen in totaal
300 geschikte patiënten gerandomiseerd worden in een 1:1:1-verhouding naar
pacritinib 400 mg QD, pacritinib 200 mg BID of BAT:
- Pacritinib 400 mg oraal, QD
- Pacritinib 200 mg oraal, BID
- BAT
BAT omvat behandelingen die door de arts worden gekozen voor PMF, PPV-MF of
PET-MF, zoals goedgekeurde JAK2-remmers (toegediend overeenkomstig de
bijsluiter voor patiënten met trombocytopenie) en kan bestaan uit eender welke
therapie die de patiënt heeft gekregen voorafgaand aan deelname aan de studie.
BAT kan bijvoorbeeld ruxolitinib, ander goedgekeurde JAK2-remmers,
hydroxyureum, glucocorticoïden, erytropoëtische middelen, immunomodulatoire
middelen, mercaptopurine, danazol, interferonen, cytarabine, melfalan of andere
middelen omvatten. BAT omvat eveneens 'geen behandeling' en symptoomgestuurde
behandeling zonder MF-specifieke behandeling.
Tijdens de studie mogen patiënten die pacritinib nemen, geen chemotherapie,
immunotherapie, corticosteroïden, erytropoëtische middelen of andere
behandeling voor PMF, PPV-MF of PET-MF krijgen.
Patiënten mogen geen miltbestraling of een splenectomie ondergaan wanneer ze de
studiebehandeling nemen.
Het miltvolume zal worden gemeten met behulp van MRI of CT bij baseline en elke
12 weken erna. De analyse van het primaire resultaat van de miltrespons zal
worden uitgevoerd wanneer bij alle gerandomiseerde patiënten de MRI- of
CT-beoordeling in week 24 is uitgevoerd, wanneer ze aan de criteria voor
progressieve ziekte beantwoorden of wanneer ze gestopt zijn met de
studiebehandeling, afhankelijk van wat eerst voorkomt De miltvolumes zullen
worden gemeten door een onafhankelijke radiologiefaciliteit (IRF) die
geblindeerd is voor de toewijzingen van de behandeling.
Patiënten zullen ook worden opgevolgd voor veiligheid, LFS, OS, frequentie van
transfusies van RBC en bloedplaatjes, en andere exploratieve eindpunten
Objectglaasjes met beenmerg die bij of voorafgaand aan baseline werden
verkregen, zoals vereist voor de selecteerbaarheid voor de studie, en deze die
werden verkregen in week 24 kunnen worden beoordeeld door een centraal
pathologielaboratorium, naast de beoordeling door een lokale pathologieafdeling
Een Independent Data Monitoring Committee (IDMC) zal de veiligheid van
pacritinib beoordelen Er is geen tussentijdse werkzaamheidsanalyse gepland.
Onderzoeksproduct en/of interventie
Patiënten die pacritinib nemen, zullen 100 mg capsules van het geneesmiddel krijgen. Indien patiënten worden toegewezen aan de QD-dosering, zullen ze eenmaal per dag, op ongeveer hetzelfde tijdstip van de dag, 400 mg (4 capsules) pacritinib oraal innemen, met of zonder voedsel. Patiënten die worden toegewezen aan de BID-dosering, zullen tweemaal per dag, op ongeveer hetzelfde tijdstip van de dag, 200 mg (2 capsules) pacritinib oraal innemen, met of zonder voedsel. BAT omvat behandelingen die door de arts worden gekozen voor PMF, PPV-MF of PET-MF, zoals goedgekeurde JAK2-remmers (toegediend overeenkomstig de bijsluiter voor patiënten met trombocytopenie) en kan bestaan uit eender welke therapie die de patiënt heeft gekregen voorafgaand aan deelname aan de studie. BAT kan bijvoorbeeld ruxolitinib, ander goedgekeurde JAK2-remmers, hydroxyureum, glucocorticoïden, erytropoëtische middelen, immunomodulatoire middelen, mercaptopurine, danazol, interferonen, cytarabine, melfalan of andere middelen omvatten. BAT omvat eveneens 'geen behandeling' en symptoomgestuurde behandeling zonder MF-specifieke behandeling.
Inschatting van belasting en risico
Pacritinib is onderzocht bij 130 patiënten met myelofibrose, inclusief PMF en
Post PV/ET MF. De meest voorkomende bijwerkingen (voorkomend bij minimaal 10%
van de patiënten) die wel of geen relatie hebben tot de onderzoeksmedicatie
zijn lage aantallen bloedplaatjes (trombocytopenie), lage aantallen rode
bloedcellen (anemie), diarree, misselijkheid, braken en vermoeidheid. Veel van
deze bijwerkingen zijn ook symptomen van de ziekte zelf.
Mogelijke bijwerkingen van bloedafname en beenmergbiopten zijn pijn,
vermoeidheid, blauwe plekken, pijnlijkheid en gevoeligheid op de prikplek en in
zeldzame gevallen kan er een infectie optreden.
Mogelijke bijwerkingen van de pleisters die op de huid worden geplakt bij een
ECG zijn uitslag of milde huidirritatie.
Bij een CT-scan van de buik worden patiënten blootgesteld aan straling. De
dosis straling betraagt ongeveer 10 mSv (millisievert), wat vergelijkbaar is
met een blootstelling aan natuurlijke achtergrondstraling gedurende ongeveer 3
jaar.
Deze blootstelling kan de kans op kanker licht verhogen. Als de patiënt geen
MRI-scan kan ondergaan, kan de onderzoeksarts in plaats daarvan kiezen voor een
CT-scan. In dat geval zal de onderzoeksarts beschikbaar zijn om uit te leggen
waarom een CT-scan geschikter is dan een MRI-scan en om antwoord te geven op
eventuele vragen over het verschil in risico tussen de twee procedures.
Patiënten wordt gevraagd bij Screening, Baseline, Week 2, 4, 8, 12, 16, 20, 24
en vervolgens elke 12 weken naar het ziekenhuis te komen tot er sprake is van
progressie van de ziekte. De normale bezoeken duren ca. 30 minuten. De bezoeken
waarbij er een CT of MRI wordt gemaakt (bij Baseline en vervolgens iedere 12
weken tot progressie) duren ca. 1 uur.
Publiek
3101 Western Avenue Suite 600
Seattle WA 98121
US
Wetenschappelijk
3101 Western Avenue Suite 600
Seattle WA 98121
US
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
1. Gemiddeld-1, gemiddeld-2 of hoog risico PMF, PPV-MF of PET-MF
2. Trombocytopenie (bloedplaatjestelling * 100.000/µl) op eender welk moment na het ondertekenen van de geïnformeerde toestemming
3. Het formulier voor geïnformeerde toestemming kan tot 35 dagen voorafgaand aan randomisatie worden ondertekend.
4. Palpabele splenomegalie * 5 cm onder de onderste margo costalis (LCM) op de midclaviculaire lijn aan de hand van lichamelijk onderzoek
5. Totale symptoomscore (TSS) *13 op het MPN-SAF TSS 2.0, exclusief de vraag over inactiviteit
6. Leeftijd *18 jaar
7. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus 0 tot 3
8. Aantal perifere blasten <10%
9. Absolute neutrofielentelling (ANC) >500/*l
10. Patiënten die afhankelijk zijn van transfusies van bloedplaatjes of RBC komen in aanmerking
11. Adequate lever- en nierfunctie, gedefinieerd door levertransaminases (AST/SGOT en ALT/SGPT) *3 × ULN (AST/ALT *5 × ULN als de transaminaseverhoging betrekking heeft op MF), directe bilirubine *4 × ULN en creatinine *2,5 mg/dl
12. Minstens 6 maanden sinds eerdere miltbestraling
13. Minstens 12 maanden sinds eerdere 32P-behandeling
14. Minstens 1 week sinds eerdere behandeling (meest recente dosis) met een krachtige cytochroom P450 3A4 (CYP3A4) remmer
15. Minstens 2 weken sinds enige behandeling voor PMF, PPV-MF of PET-MF
16. Indien vruchtbaar, moeten mannen en vrouwen instemmen met het gebruik van doeltreffende anticonceptiemethoden tijdens de studie
17. Bereid en in staat zijn om frequente MRI- of CT-beoordelingen te ondergaan tijdens de studie
18. In staat zijn om een symptoombeoordeling te begrijpen en deze in te vullen met behulp van een meetinstrument waarmee de patiënt een oordeel geeft
19. In staat zijn om het formulier voor geïnformeerde toestemming te begrijpen en bereid zijn om het te ondertekenen
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
1. Eender welke gastro-intestinale (GI) of metabole aandoening die zou kunnen interfereren met de absorptie van orale medicatie
2. Levensverwachting van minder dan 6 maanden
3. Eerdere behandeling met meer dan 2 JAK2-remmers of met pacritinib
4. Er is geen maximum van cumulatieve eerdere behandeling met JAK2-remmers (goedgekeurd of in onderzoeksfase)
5. Uitgevoerde allogene stamceltransplantatie (ASCT) of in aanmerking komen voor ASCT en bereid zijn deze te ondergaan
6. Voorgeschiedenis van splenectomie of plannen om een splenectomie te ondergaan
7. Ongecontroleerde bijkomende ziekte, inclusief maar niet beperkt tot aanhoudende actieve infectie, psychiatrische stoornis, of sociale situatie die, volgens de behandeld arts, de naleving van de studievereisten zou beperken
8. Actieve bloeding waarvoor hospitalisatie is vereist tijdens de screeningsperiode
9. Andere maligniteit binnen de afgelopen 3 jaar, anders dan curatief behandeld basaalcel- of plaveiselcelcarcinoom, baarmoederhalscarcinoom in situ, orgaanbeperkte of behandelde niet-metastatische prostaatkanker met negatief prostaatspecifiek antigeen, borstcarcinoom in situ na volledige chirurgische resectie of oppervlakkig transitioneel cel blaascarcinoom
10. Inflammatoire of chronische functionele darmstoornis, zoals de ziekte van Crohn, inflammatoire darmziekte, chronische diarree of constipatie
11. Klinisch symptomatische en ongecontroleerde cardiovasculaire ziekte
12. Voorgeschiedenis van een van de volgende binnen 6 maanden voorafgaand aan randomisatie: myocardinfarct, ernstige/instabiele angina pectoris of symptomatisch congestief hartfalen
13. Congestief hartfalen New York Heart Association klasse III of IV
14. Patiënten met hartaritmieën graad 2 volgens de Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) van het National Cancer Institute (NCI) kunnen worden overwogen voor inclusie, met de goedkeuring van de medische begeleider, als de aritmieën stabiel en asymptomatisch zijn en de veiligheid van patiënten niet zullen beïnvloeden. Patiënten worden uitgesloten als ze aanhoudende hartdisritmieën CTCAE-graad *3 hebben, verlenging van gecorrigeerd QT-interval (QTc) >450ms, of andere factoren die het risico op verlening van het QT-interval verhogen (bv. hartfalen, hypocalemie [gedefinieerd als serumkalium <3,0mEq/l dat aanhoudend en refractair is voor correctie] of familiale voorgeschiedenis van lang QT-interval syndroom).
15. Erytropoëtisch middel binnen 28 dagen voorafgaand aan randomisatie
16. Trombopoëtisch middel binnen 14 dagen voorafgaand aan randomisatie
17. Bekende overgevoeligheid voor humaan immunodeficiëntie virus (hiv)
18. Bekende actieve infectie met hepatitis A, B of C
19. Vrouwen die zwanger zijn of borstvoeding geven
Opzet
Deelname
In onderzoek gebruikte producten en hulpmiddelen
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| EudraCT | EUCTR2013-004000-19-NL |
| ClinicalTrials.gov | NCT02055781 |
| CCMO | NL48480.078.14 |