HeCaToS.

Behandeling van kanker middels antineoplastsiche therapie wordt regelmatig
gecompliceerd door het ontstaan van cardiotoxiciteit. Cardiotoxiciteit kan de
algemene prognose en overleving van kanker patienten negatief beinvloeden. De
daadwerkelijke omvang van dit probleem is nog onduidelijk en het ontbreekt aan
klinische trials die hier onderzoek naar doen.
Cardiotoxiciteit varieert van asymptomatische subklinische afwijkingen zoals
electrocardiographische veranderingen, tijdelijke vermindering van de linker
ventrikel functie of stijging van de bloeddruk tot levensbedreigende
aandoeningen als congestief hartfalen of acuut coronair lijden.
Cardiotoxiciteit door systemische oncologische therapie kan tijdens of vlak na
behandeling optreden (acuut; binnen dagen of weken), maar kan ook pas later,
lang na het staken van de behandeling, tot uiting komen (laat/chronisch;
jaren). De omvang van het probleem is nog onduidelijk daar slechts in twee
trials wordt een prospectieve evaluatie van de hartfunctie wordt beschreven.
Over het algemeen wordt de incidentie van cardiotoxiciteit geschat op 5-10%,
afhankelijk van welke chemotherapeutische agent voor behandeling gebruikt is.
Data van endomyocardiale biopsies en troponine I metingen suggereren dat
conventionele chemotherapeutica, waaronder anthracyclines, via verschillende
mechanismen, permanente myocardiale cel schade en cardiale remodelling kunnen
induceren. De signalling inhibitoren(humane epidermale groei factor receptor 2
(HER2/erbB2) en angiogenese inhibitoren, die momenteel in gebruik zijn,
beinvloeden voornamelijk het cardiale metabolisme en de contractiele
eiwitten, wat kan leidend tot (transiente) contractiele dysfunctie.
Uiteindelijk kan de toename van de myocardiale antineoplastische concentratie
cel dood van myocyten induceren middels apoptose of necrose; een kritieke
factor voor de cardiovasculaire prognose op lange termijn. Quantitatieve
methoden voor het vaststellen van myocardiale schade, zoals endomyocardiale
biopsies of cardiale biomarkers, kunnen daarom van belangrijke prognostische
waarde zijn. Tot op heden is de data met betrekking tot prognose en
risicofactoren inconclusief en is het verband tussen abnormaliteiten (
ge-identificeerd middels non-invasieve cardiale onderzoeken) en de
overleving niet duidelijk. Verder onderzoek en evaluatie van
chemotherapie-gerelateerde cardiale toxiciteit is dan ook noodzakelijk voor
vroege detectie, preventie en behandeling.

HecaToS is een integratieve aanpak die het voorspellen van de vatbaarheid van
patienten voor de negatieve gevolgen van chemotherapie op het hart mogelijk
maakt. Bij het HeCaToS project zijn 14 Europese partners uit 6 verschillende
landen betrokken. Het doel van het project is het genereren van een flexibel
voorspellings system dat een in silico voorspelling kan geven met betrekking
tot de hart-toxiciteit van het xenobiotisch metabolisme, de toxische last en
de *threshold*-dosering. Dit laatste is gerelateerd aan het idee dat leading
edge computational chemistry/chemoinformatics en systems biology, verzameld in
een juist geconfigureerd en gevalideerd computer-systeem, voorspellende
toxicology en de beoordeling van de humane veiligheid inschatting kan
revolutioneren.16 Om dit doel te bereiken en om tevens toegang te krijgen tot
relevante data met betrekking tot humane hart-toxiciteit, zijn cardiale
biopsies van patienten, behandeld met cardiotoxische middelen (anthracyclines
of andere anti-kanker medicatiezoals ignaling inhibitors), cruciaal.

Primaire doelstelling: het bestuderen van bekende en nieuwe hartfalen
biomarkers (proteomics, micro-RNA's en metabolieten) om een vroege detectie te
bekomstigen en een prognose te kunnen geven voor patiënten die
antineoplastische therapie krijgen. Tevens het ontdekken van een predictieve
biomarker (waarde). Dit onderzoek zal in de toekomst helpen bij het begrijpen
van mechanismen die kunnen leiden tot nieuwe therapeutische middelen.

Prospectieve (deels retrospectieve) observationele studie
De huidige studie is een prospectieve cohort studie die de negatieve
cardiotoxische effecten op het uiteindelijke resultaat van patienten behandeld
middels antineoplastische middelen onderzoekt. Door afname van biosampels
(bloed en urine) wordt gestreefd naar het voldoen aan een onvervulde medische
vraag naar biomarkers voor het voorspellen, diagnostiseren en voor de prognose
van cardiotoxicity. Tevens het ontrafelen van de onderliggende mechanismen om
de ontwikkeling van toekomstige behandelingen mogelijk maken die
cardiotoxiciteit voorkomen/behandelen.
Werving van patienten zal plaatshebben in nauwe samenwerking met de afdeling
Oncologie en Hematologie. Geïncludeerde patienten zullen onderverdeeld worden
in driegroepen:
-Acute patiënten (n=150): patiënten die chemotherapie zullen ondergaan of die
recent (< 1 maand) chemotherapie ondergaan hebben.
-Vroeg chronische patiënten (n=50): patiënten die minder dan 1 jaar geleden
chemotherapie ondergaan hebben.
-Laat chronische patiënten (n=300): patiënten die langer dan 1 jaar geleden
chemotherapie gekregen hebben.

Een patienten cohort bestaand uit ca. 500 patienten, gediagnostiseerd met
borstkanker, leukemie of lymphoma, die behandeling middels trastuzumab,
epirubicin, doxorubicin, rituximab of sunitinib ondergaan zullen worden
geincludeerd. Verwacht wordt dat deze behandelingsmethoden cardiotoxiciteit
kunnen induceren via myocyten- toxiciteit en door oxidatieve
stress-geinduceerde inflammatie. Het verwachte aantal
cardiotoxiciteit-postitieve gevallen zal ongeveer 1-10% (afhankelijk van de
groep en het soort chemotherapie) bedragen. De inclusie periode voor patienten
wordt geschat op 4 jaar. De follow-up duur is 5 jaar.
In Maastricht worden ieder jaar ca. 200-250 patienten met nieuw
gediagnosticeerd mamma carcinoom curatief geopereerd. De 10-jaar overleving
van deze patienten is ongeveer 80%. Binnen deze patienten groep zullen ca. 80
patienten per jaar adjuvante (naast de primaire borst operatie) of neoadjuvante
(voorafgaand aan de primaire borst operatie) chemotherapie ondergaan. Geschat
wordt dat ca. 50% (40 patienten) per jaar geincludeerd zullen worden, in totaal
ongeveer 150 patienten gedurende een inclusie- periode van 4 jaar. De vroeg
chronische groep zijn een patiëntenpopulatie die reeds door de cardiologie als
intercollegiaal consult worden gezien. Het geschatte aantal patiënten in de
vroeg chronische groep is 50 (gebaseerd op voorgaande jaren). Daarnaast
verwachten we ca. 300 patienten te includeren in de laat chronische groep
gedurende een inclusie periode van 4 jaar middels een follow up programma voor
patienten van de Haematologie afdeling.

Patienten moeten aan alle inclusie criteria voldoen en aan geen van de exclusie
criteria. Alle patienten zullen gezien worden door een oncoloog en door een
cardioloog op een gespecialiseerde polikliniek voor chemotherapie-geinduceerde
hartziekten, in het Maastricht Universitair Medisch Centrum (MUMC).

Vorm en mate van lasten en risico*s geassocieerd met deelname, voordeel en
groep gerelateerdheid:
Groep gerelateerdheid:
De studie populatie bevat patienten na en tijdens chemotherapie met
verschillende vormen van kanker, voornamelijk borstkanker en hematologische
vormen van kanker. Bijna alle patienten zijn behandeld met chemotherapeutische
middelen waarvan bekend is dat ze cardiotoxisch zijn.
Verschillende subgroepen zijn gemaakt gebasseerd op het tijdpunt waarop de
cardiotoxiciteit na chemotherapie optreedt (acute -, vroeg chronische-, en
laat chronische cardiotoxiciteit).


Risico voordeel/belang:

Endomyocardiale Biopsies (EMB):
Een EMB wordt enkel uitgevoerd op klinische indicatie (routine zorg, NIET meer
door addtionele informed consent). De klinische indicatie voor een cardiaal
biopt omvat een cardiomyopatie na chemotherapie (klasse IIa volgens de
AHA/ACC richtlijnen: the Diagnosis and Management of Chronic Heart Failure in
the Adult, the Heart Failure Society of America Heart Failure Practice
Guideline, en the ESC Heart Failure guidelines). De procedure voor het
verkrijgen van een EMB is veilig, met een zeer laag risico (<0,5 %) op
peri-procedure complicaties. Dit lage risico is in overeenstemming met het
aantal complicaties in ons centrum gedurende de laatste drie jaar. De meeste
complicaties door transmurale biopsies treden op ten tijde van de veneuze
toegang, i.e. incidentele arteriele puncture of bloeding. De belangrijkste
complicatie is pericardiale bloeding (<2 %), veroorzaakt door incidentele
perforatie van het rechter ventrikel. Hierop zal in 50% van de gevallen direct
pericardiale drainage moeten worden toegepast. Alle complicaties, behalve
perforatie, zijn van voorbijgaande aard en hebben geen consequenties voor de
lange termijn. De last die patienten tijdens dit onderzoek kunnen ervaren
varieert per patient en is karakter afhankelijk. Sommige patienten zullen het
als weinig vervelend ervaren terwijl anderen sneller bang zijn voor onbekende
procedures en er meer last van zullen ervaren. De ervaring en vriendelijkheid
van de cardiologen die de EMBs afnemen zal ervoor zorg dragen dat de patient
zoveel mogelijk gerust gesteld zal worden, wat mogelijk bijdraagt aan een
verminderde last voor de patienten. Het voordeel voor de patient hangt af van
de uitkomst van het EMB. Wanneer een relevante virus concentratie wordt
aangetroffen kan de patient behandeld worden middels immunoglobulinen. De
histologische toekomst van biopsie is van belangrijke voorspellende waarde voor
de differentiatie van verschillende diagnoses etc.

Cardiac Magnetic Resonance (CMR):
Een CMR kan alleen in *CMR-proof* patienten gemaakt worden, dit excludeerd
patienten die claustrofobisch en/of zwanger zijn of die drager zijn van metalen
implantaten. Een eerdere studie toonde voorspellende verschillen in T1 waarden
aan, die resulteerden in een hogere kans op latere symptomen; een intensievere
follow-up kan hier geadviseerd worden. Er zijn geen noembare risico*s voor CMR
en de geschatte last is laag. CMR*s worden alleen op indicatie gemaakt zoals
beschreven in onderstaande tabellen.

Cardiale echografie:
Een cardiale echografie zal op verschillende tijdstippen worden uitgevoerd
zoals beschreven in de onderstaande tabel, per subgroup. Iedere echo zal
plaatshebben gedurende een polibezoek en worden gecombineerd met lichamelijk
onderzoek.

Bloed samples/monsters:
Indien mogelijk zal het bloed dat voor klinisch onderzoek wordt afgenomen
tevens gebruikt worden voor onderzoeks doeleinden. Wanneer onverhoopt extra
bloed nodig is, zal dit simultaan met de klinische bloedafname afgenomen
worden om zo de last voor de patient zo veel mogelijk te beperken. Verderop in
het onderzoeksproject kan het echter nodig zijn nogmaals bloed af te nemen
wanneer dit niet met reguliere vervolgafspraken te combineren is. Aan de afname
van veneus bloed zijn geen noembare risico*s verbonden. Het is in het belang
van de patient om vroege markers van hartfalen vast te stellen zodat hartfalen
in een vroeg stadium kan worden gediagnostiseerd.

Urine monster:
Het verzamelen van urine is risicoloos. Patienten verzamelen urine monsters in
een hiervoor bestemd en door de onderzoekers verschaft potje. De geschatte
last hiervan is zeer laag tot afwezig. Het belang voor de patient is nog
onduidelijk. Hypothetisch zouden er eiwitten in de urine aanwezig kunnen zijn
die een mogelijke voorspellende waarde voor cardio-toxiciteit/ hart-falen
hebben.

Aantal poli-bezoeken en lichamelijk onderzoek:
Het aantal polikliniekbezoeken wordt weergeven in de table en is afhankelijk
van de subgroep waarin de patient is ingedeeld. Indien mogelijk zullen de
onderzoeksafspraken zoveel mogelijk gecombineerd worden met regulaire bezoeken.
Lichamelijk onderzoek zal tijdens de bezoeken aan het ziekenhuis worden
uitgevoerd (meting van de bloeddruk, auscultatie van hart en longen). Hieraan
zijn geen risico*s verbonden en de last die de patient hiervan ervaart zal laag
zijn. Het is in het voordeel van de patient wanneer symptomen van hartfalen
worden vastgesteld dit snel behandeld kan worden.

Questionnaire:
Een vragenlijst zal tijdens de verschillende bezoeken worden ingevuld. Deze
vragenlijst is relatief kort en kan mogelijk bijdragen aan de detectie van
asymptomatische patienten met slechts subtiele veranderingen in het dagelijks
leven. De last van het invullen van deze vragenlijst wordt laag ingeschat daar
het beantwoorden van de vragen niet veel tijd in beslag zal nemen. Het
beantwoorden van de vragen is in het belang van de patient om zo vroege
symptomen van hartfalen te detecteren en te behandelen.