Single centrum open label explorative studie om het pharmaco dynamisch response van oraal en subcutaan toegediende furosemide bij patienten met hartfalen en chronisch oedeem te evalueren.

De term hartfalen (HF) wordt zowel gebruikt voor acuut gedecompenseerd
hartfalen (ADHF) en chronisch hartfalen (CHF). In deze studie worden HF
patiënten onderzocht met chronische overvulling, ondanks een onderhoudsdosering
van furosemide. Deze patiënten hebben symptomen van HF, zoals benauwdheid,
oedemen en vermoeidheid. Sommige van deze patiënten zullen geregeld parenterale
toediening van furosemide nodig hebben om deze symptomen te verminderen. De
nieuwe scFurosemide subcutane therapie kan gebruikt worden als een alternatief
voor periodieke iv behandeling van patiënten met chronische overvulling, of
patiënten met verslechterend hartfalen/vroege decompensatie, om zo progressie
naar ernstig gedecompenseerd hartfalen (ADHF), te voorkomen, en een in het
ziekenhuis gestart schema van parenterale lisdiuretica te continueren om de
afname van overvulling te bewerkstelligen. Furosemide is een potent, snel
werkend, lisdiureticum die vaak gebruikt wordt in de behandeling van HF en
oedeem. Furosemide is goedgekeurd voor orale, intraveneuze (i.v.) en
intramusculaire (i.m.) toediening. Orale furosemide is de standaard behandeling
voor chronische toediening bij patiënten met chronische hartfalen. Intraveneuze
furosemide behandeling is de standaard keuze in de behandeling van oedemen
geassocieerd met hartfalen in patiënten die tijdelijk een hogere diuretisch
effect nodig hebben, dan mogelijk is met orale furosemide. Veel patiënten
hebben af en toe parenterale toediening van furosemide nodig om de overvulling
en de daardoor veroorzaakte symptomen effectief te kunnen behandelen. Daarom is
iv furosemide de hoeksteen geworden van de behandeling van CHF patiënten met
chronische overvulling. Furosemide is geïntroduceerd in de zestiger jaren en
had toen toestemming voor i.m. toediening. Furosemide is slecht oplosbaar en
een klinische dosering vereiste een toediening van 5 ml of meer. Toediening van
een klinische dosering op deze manier kan nodig zijn in spoed situaties, maar
is niet toepasbaar in een klinische setting door de pijn die dit zou
veroorzaken. Zowel i.v. als i.m. toediening zijn ongeschikt voor zelf
toediening of toediening door een zorgverlener in een alternatieve setting
(zoals bijv. thuis). Subcutane toediening van furosemide is een alternatieve
methode die deze beperkingen overwint. In het algemeen levert subcutane
toediening van medicatie verscheidene theoretische voordelen, waaronder
biologisch beschikbaarheid gelijk aan de i.v. toediening, afgenomen kosten van
toediening vergeleken met i.v., potentieel voor toediening in alternatieve
setting, waardoor de persoonlijke en economische last van hartfalen afneemt,
afgenomen risico van complicaties vergeleken met i.v., afgenomen pijn en hogere
klinische acceptatie vergeleken met i.m. De farmacologische karakteristieken
van furosemide zorgen ervoor dat het geschikt is voor s.c. toediening: lage
viscositeit, niet cytotoxisch, niet irriterend en goed opneembaar voor vet en
bindweefsel. Echter, zijn relatieve slechte oplosbaarheid zou in de meeste
omstandigheden een toediening van 5 ml of meer vereisen waardoor het ongeschikt
is voor een reguliere s.c. injectie. Commerciële furosemide producten voor
injectie hebben een alkaline pH (8.3-9.0) en zijn ongeschikt voor subcutane
injectie. scPharmaceuticals heeft een nieuwe furosemide formule geschikt voor
injectie ontwikkeld, welke isotoon is en gebufferd aan de fysiologisch pH
(7.4). De voorgestelde pilot studie zal deze nieuwe formule onderzoeken. De
oplossing is gebufferd met een lage concentratie tromethamine, een veelgebruikt
inactief ingrediënt in injecteerbare farmaceutische producten. scFurosemide
wordt toegediend middels een bifasisch toedieningsprofiel van 30 mg furosemide
tijdens het eerste uur, gevolg door 12.5mg/uur gedurende 4 uur. Dit
toedieningsprofiel is geoptimaliseerd om diuretische effectiviteit te
verbeteren en de potentiële renale toxiciteit te verminderen. De beschikbare
klinische data met betrekking tot subcutane toediening van furosemide is
beperkt, maar overtuigend. In een gerandomiseerd, dubbel blinde, cross-over
studie van 12 gezonde vrijwilligers, gaf 20 mg subcutane furosemide een snelle
en opvallende diurese en natriurese (Verma et al, 2004). De huidige studie is
ontwikkeld om informatie te verkrijgen over de respons op subcutane toediening
van furosemide vergeleken met dezelfde dosering orale toediening. Deze
informatie is belangrijk voor het ontwerp en de power berekeningen van cruciale
studies in het kader van regelgevende aanvragen en claims voor klinische
toepasbaarheid van scFurosemide. Het cross-over design is gekozen om de
interpretatie van de resultaten te faciliteren. Overvulling en de daarmee
geassocieerde symptomen zijn van nature variabel en er kunnen verschillen in
overvulling tussen deze twee behandelperioden bestaan. Het gebruik van een
bioimpedantie meting zal echter een meting van overvulling (totaal
lichaamswater) leveren, waardoor diuretisch respons geïnterpreteerd kan worden
in het kader van overvulling. Daarnaast zullen we het B-type natriuretisch
peptide meten, welke een marker van myocardiale stretch is en een wijd
geaccepteerde surrogaat marker is voor de belasting van het hart. Alhoewel
bioimpedantie en B-type natriuretisch peptide (BNP) gebruikt kunnen worden om
de mate van overvulling binnen een individu over tijd te vergelijken, blijven
verschillen tussen individuen lastig te interpreteren. Daarbij is de variatie
tussen verschillende tijdpunten van één individu inherent kleiner dan de
verschillen tussen de individuen. Door het gebruik van een gerandomiseerd
cross-over design, is de interpretatie van de diuretische response vergroot,
omdat dit geïnterpreteerd kan worden in de context van verschillen in
bioimpedantie en BNP metingen. Geen of minimale carry-over effect wordt
verwacht van de behandeling en het hervatten van baseline orale therapie.

Primair doel: de effecten van 80 mg subcutaan furosemide toegediend in de
abdominale regio gedurende 5 uren, vergelijken met orale toediening in
patiënten met hartfalen en chronische overvulling. Het bepalen van de effecten
van de furosemide regimes op natriurese. De effecten op symptomen van
hartfalen, zoals dyspnoe, vaststellen. Onderzoeken of furosemide geïnduceerde
diurese correleert met veranderingen in bioimpedantie parameters. Onderzoeken
op bioimpedantie metingen voorafgaande aan de behandeling diuretisch response
op furosemide voorspellen. Onderzoeken van reactie op injectieplekken en
discomfort tijdens sc toediening. Plasma monsters verkrijgen voor
farmacokinetische analyses.

Dit is een single centrum, gerandomiseerd, open-label, cross-over, verkennende
studie in personen met hartfalen en chronische overvulling. Deze studie zal
deelnemers includeren nadat zij zich presenteren bij de hartfalen poli met
symptomen van chronische overvulling. Deelnemers moeten orale furosemide (40 mg
1dd of 2dd) of een therapeutisch equivalent (bijv. bumetanide 1 mg 1dd of 2dd)
gedurende een periode van 90 dagen. Personen die de hartfalen poli bezoeken
zullen geëvalueerd worden geschiktheid voor de studie als onderdeel van de
routine zorg. Als aan de deelnamecriteria wordt voldaan, zal de persoon
geïnformeerd worden over de studie, gevraagd worden om deel te nemen en krijgt
hij studie informatie mee naar huis. Ongeveer 7 dagen later, zal de persoon
contact opnemen met het centrum en als zij ermee instemmen om mee te doen,
zullen zij worden ingepland voor een screeningsvisite. Het informed consent zal
worden besproken en getekend worden tijdens de screeningsvisite. Hiernaast
zullen een aantal onderzoeken worden gedaan om geschiktheid te bepalen.
Patiënten die geschikt zijn, worden uitgenodigd voor de eerste studie periode,
als zij ermee instemmen om mee te doen. Deelnemers worden ingepland voor 2
visite, en op de dat van de eerste behandelperiode worden ze gerandomiseerd
naar subcutane of orale therapie gedurende de eerste behandelperiode, waarbij
de andere behandeling wordt toegediend tijdens de tweede behandelperiode, die
14 + 3 dagen later plaatsvindt. Tijdens elke behandeldag is er een
observatieperiode gedurende 8 uren, na start van de behandeling. Urine wordt
verzameld tijdens de observatieperiode voor de bepaling van diurese,
natriurese, albumine, creatinine klaring en farmakocinetiek (PK). Bloedmonsters
worden afgenomen op specifieke tijdspunten voor PK analyse en voor de bepaling
van routine biochemisch parameters en geselecteerde routing cardiale markers,
waaronder NT Pro BNP (ng/l), hs-Trop T (ng/l) en Galectine 2 (ng/ml).
Veiligheid wordt onderzocht door lichamelijk onderzoek, vitale tekenen,
beoordeling van de symptomen door de onderzoeker, inspectie van de
injectieplaats (sc behandeling), standaard klinische laboratorium evaluatie
(hematologie, bloed chemistry en urinalysis), en monitoring van adverse events
en serious adverse events. Bioimpedantie metingen worden verricht op
verschillende tijdspunten tijdens de studie.

In de cross-over studie, elke deelnemer zal gerandomiseerd worden naar één van de twee behandelgroepen. Group 1 ontvangt eerst 80 mg scFurosemide (8mg/ml) abdominaal toegediend middels een standaars c infusie set, waarbij gebruik wordt gemaakt van een commerciële infusie pomp, gedurende 5 uur (30 mg in het eerste uur, gevolgd door 12.5 mg/uur gedurende 4 uren). Dit wordt gevolg door orale furosemide (80 mg) in de tweede periode. Groep 2 zal dezelfde behandelingen in de omgekeerde volgorde ontvangen, waarbij gestart wordt met orale furosemide, gevolgd door scFurosemide behandeling in de tweede periode. Alle behandelingen zijn open label. Deelnemers zullen tijdens de 8 uur durende observatie periode liggend of in een rustende zittende positie met de benen omhoog zijn. Patiënten mogen zo nodig staan en wandelen.

Ondanks dat klinische rapporten de succesvolle subcutane toedieningen en
klinisch gebruik van het ongebufferde alkaline commerciële furosemide, heeft
scPharmaceutical een gebufferde isotone formule ontwikkeld met een neutrale pH.
Gebruik van isotone formules met een neutrale pH voor injectie is in
overeenstemming met huidige farmaceutische standaarden en verminderd het risico
van pijn of discomfort bij toediening. Het scFurosemide product gebruikt een
standaar buffer in de vorm van tromethamine (TRIS of THAM). Tromethamine wordt
wijdgebruikt als een bindmiddel in toegestane oplossingen voor injectie en in
topicale formules. Daarnaast is tromethamine goedgekeurd als een op zichzelf
staand farmaceutisch product genaamd THAM SOLUTION (Tromethamine Injection
manufactured by Hospira, Loke Forrest, IL). THAM SOLUTION is geïndiceerd om
intraveneus toegediend te worden ter preventie en correctie van metabole
acidose. Elke 100 ml THAM SOLUTION bevat 3.6 g (30 mEG) tromethamine in water
voor injectie. De oplossing is hypertoon 389 mOsmol/l (calc.) met een pH van
8.6 (8.4-8.7). (FDA Application No. (NDA) 0103025; Company HOSPIRA; Approval
Date December 16, 1965). Er zijn geen risico*s bekend die geassocieerd zijn met
het gebruik van tromethamine als een buffer en tromethamine is geregistreerd
als een goedgekeurd inactief ingrediënt, wat bedrijven vrijstelt om additionele
preklinische of klinische veiligheidsstudies te hoeven verrichten als zij dit
ingrediënt toevoegen aan een farmaceutisch product. Risico*s van de studie
kunnen pijn en discomfort zijn veroorzaakt door studie gerelateerde procedures,
waaronder venapunctie en sc toediening van het studiemedicijn. Additionele
risico*s zijn het risico op orthostatisch hypotensie na toediening van het
medicijn ten gevolg van voortdurende diurese. Tijdens elk van de twee
studiefases zullen 14 bloedmonsters (5ml elk) worden afgenomen voor
farmacokinetische analyse. Dit volume is nodig zodat de monsters in duplo
geanalyseerd kunnen worden. Het totale volume van de bloedmonsters tijdens de
studie is minder dan 200 ml of ongeveer 40% van wat gedoneerd wordt bij een
bloedtransfusie.