Een lange-termijn, prospectieve studie om klinische en moleculaire biomarkers van epileptogenese in kaart te brengen in een genetisch model voor epilepsie: Tubereuze Sclerosis Complex.

Ondanks grote vooruitgang in de behandeling van epilepsie, is nog steeds 30%
van alle patiënten refractair voor de beschikbare medicatie. De incidentie van
epilepsie is het hoogst op de kinderleeftijd en 50% van de kinderen ontwikkelt
epilepsie-gerelateerde co-morbiditeit, zoals een ontwikkelingsachterstand en
autisme. Dit laatste zien we in het bijzonder bij patiënten met tubereuze
sclerose complex (TSC).

De ontwikkeling van epilepsie (*epileptogenese*) is uitgebreid onderzocht bij
dieren, maar nog nauwelijks bij mensen, omdat patiënten zich vaak presenteren
NA het ontstaan van de epileptische aanvallen.

Het primaire doel van EPISTOP is het identificeren van klinische en moleculaire
biomarkers van epileptogenese, in een prospectieve klinische studie bij
patiënten met TSC.
Het secundaire doel van EPISTOP is om het effect van vroege behandeling (na het
ontstaan van epileptiforme EEG afwijkingen) te vergelijken met het effect van
standaard behandeling (na het ontstaan van klinische aanvallen), in een
randomized controlled trial met TSC patiënten.

Dit is een prospectieve studie naar de epileptogenese bij zuigelingen met TSC.
Analyse van biomarkers zal worden uitgevoerd middels een multidisciplinaire,
systematische aanpak:
a) Een prospectieve studie naar de ontwikkeling van epilepsie bij kinderen met
TSC, met analyse van klinische, moleculaire, neuro-imaging en bloed-biomarkers
op vooraf bepaalde tijdstippen: vóór het begin van convulsies, bij het begin
van epileptiforme ontladingen op het EEG of op de leeftij van 6 maanden, bij
het ontstaan van klinische aanvallen en op de leeftijd van 24 maanden;
b) Een prospectieve studie van bloed-biomarkers bij kinderen met TSC die
behandeld worden na het ontstaan van epileptiforme EEG-afwijkingen, t.o.v.
kinderen die behandeld worden na het ontstaan van klinische aanvallen.
c) Analyse van biomarkers van epileptogenese en refractaire epilepsie in de
hersenweefselmonsters, verkregen van patiënten met TSC die epilepsiechirurgie
hebben ondergaan of na autopsie.

Tevens kunnen patiënten deelnemen aan een gerandomiseerde gecontroleerde trial
(RCT) om het meest optimale moment van het starten van behandelen vast te
stellen: na het ontstaan van epileptiforme afwijkingen op het video-EEG, of na
het ontstaan van klinische aanvallen.
Patiënten kunnen deelnemen aan alleen het eerste deel van de (prospectieve
follow-up) studie, of aan zowel de follow-up studie en de RCT.
Bij aanvang zullen alle patiënten een MRI ondergaan, verscheidene
neuropsychologische onderzoeken, bloedafname voor biomarkers en er zal een
uitgebreide anamnese worden afgenomen. Bloedafname voor biomarkerstudies zal
worden verricht bij alle patiënten die deelnemen aan het project (met inbegrip
van kinderen die alleen deelnemen aan de follow-up studie) op de volgende
momenten: aan het begin van de studie, bij het begin van epileptiforme
ontladingen op het video-EEG of op de leeftijd van 6 maanden (naargelang
hetgeen van toepassing is), bij het begin van klinische aanvallen en aan het
einde van de follow-up (op de leeftijd van 2 jaar).
Op de leeftijd van 2 jaar zullen alle deelnemers ook weer een MRI ondergaan en
verscheidene neuropsychologische onderzoeken.
Epileptogenese zal worden bijgehouden d.m.v. seriële video-EEG opnames.
Zuigelingen die epileptiforme ontladingen op het video-EEG laten zien en nog
geen klinische aanvallen hebben, kunnen na toestemming van hun
ouders/verzorgers, gerandomiseerd worden in twee groepen: groep A wordt
gediagnosticeerd met epilepsie na het ontstaan van de epileptiforme
EEG-afwijkingen; groep B zal pas worden gediagnosticeerd met epilepsie na het
ontstaan van klinische aanvallen.
Bij kinderen waarbij de diagnose epilepsie wordt gesteld, zal
standaardbehandeling met een eerste-keus anti-epilepticum worden gegeven.

-

Alle onderzoeken die de deelnemers zullen ondergaan zijn onderdeel van de
dagelijkse routinezorg voor TSC-patienten. Ons inziens zijn er voor de
proefpersonen dus geen risico's aan het onderzoek verbonden. De extra belasting
betreft een paar extra bloedafnames, die zoveel mogelijk gecombineerd zullen
worden met routine labcontroles.
Proefpersonen die ook deelnemen aan de randomized controlled trial, zullen de
eerste-keus anti-epileptica voorgeschreven krijgen. Eventuele bijwerkingen
zullen nauwkeurig gemonitord worden.

Identificatie van biomarkers maakt beoordeling van de prognose mogelijk. Dit
kan leiden tot betere follow-up van kinderen met een hoog-risico op het
ontwikkelen van epilepsie en een slechtere neuropsychologische ontwikkeling.
Daarnaast kan het identificeren van biomarkers uiteindelijk leiden tot de
ontwikkeling van nieuwe therapeutische strategieën, om de aanvalscontrole en de
neuropsychologische ontwikkeling in deze hoog-risico-groep patiënten te
verbeteren.
Een observationeel onderzoek van Jozwiak et al (EJPN 2011), liet zien dat
preventieve behandeling van epileptische aanvallen gerelateerd is aan een
betere neuropsychologische ontwikkeling en een lagere incidentie van
refractaire epilepsie.
EPISTOP heeft als doel het ultieme bewijs voor preventieve behandeling te
vinden.