Behandeling van apomorfine-geïnduceerde huidreacties: een verkennend onderzoek

Levodopa is geassocieerd met het ontstaan van motorische complicaties op de
lange termijn. Na 5 jaar ontwikkelt 50% van de patiënten motorische
responsfluctuaties en dyskinesieën, en 80% na 10 jaar behandeling met levodopa
(Chase et al., 1993; Schrag & Quinn, 2000). Bij de behandeling van motorische
responsfluctuaties en dyskinesieën heeft continue subcutane apomorfine infusie
bewezen zeer effectief te zijn. Echter, een veelvoorkomende bijwerking van
apomorfine infusie is de vorming van subcutane noduli (Deleu et al., 2004). Het
kan patiënten leed veroorzaken door het geven van roodheid, jeuk en pijn (van
Laar et al., 1998). Subcutane noduli interfereren met de absorptiesnelheid en
kan 'flip-flop' kinesie veroorzaken (Neef & van Laar, 1999), wat de duur en de
effectiviteit van apomorfine kan beperken.

De histopathologie van noduli is nog niet opgehelderd. In vier onderzoeken zijn
biopten van subcutane noduli genomen die door continue subcutane apomorfine
infusie werden geïnduceerd (Stibe et al., 1988; Acland et al., 1998; van Laar
et al., 1998; Pot et al., 2005), alleen in twee onderzoeken zijn meerdere
biopten genomen (Acland et al., 1998; van Laar et al., 1998). Acland en
collega's (1998) namen biopten van laesies van de infusieplek van de vorige
dag. Zes van de tien biopten lieten een voornamelijk eosinofiel infiltraat in
het subcutane vetweefsel zien. Van Laar en collega's (1998) namen meerdere
biopten bij dezelfde patiënten variërend tussen 1 tot 14 dagen na beïndiging
van het continue subcutane apomorfine infuus. Deze biopten lieten een
voornamelijk eosinofiel infiltraat zien, waarbij het infiltraat van de meer
recente laesies meer melanine-achtig pigment bevatte. Dit pigment wordt
verondersteld het resultaat te zijn van metabolisme van apomorfine in de huid.
Apomorfine kan gemakkelijk worden geoxideerd in o-quinonen. O-quinonen kunnen
een conjugatiereactie aangaan of gepolymeriseerd worden in donker
melanine-achtig pigment (van Laar et al., 1998). Wat o-quinonen bijdragen aan
de vorming van subcutane noduli is onbekend. De vorming van noduli wordt
beschouwd als een overgevoeligsheid reactie door ofwel een vertraagd type IV
reactie of een late vorm van een snelle type I reactie (Acland et al., 1998;
van Laar et al., 1998). Apomorfine als derivaat van morfine en structureel
gelijkenissen heeft met morfine, kan dezelfde allergene eigenschappen hebben
als morfine (van Laar et al., 1998). Patch testing ondersteunde een type IV
overgevoeligheidsreactie niet, echter misschien is een te lage concentratie
apomorfine gebruikt (Acland et al., 1998).

Omdat de histopathologie van noduli nog niet is opgehelderd, zijn
behandelmogelijkheden beperkt en suggestief. Onderzoekers suggereren dat het
gebruik van ultrasound, massage, gebruik van silicone patches en verdunning van
apomorfine met 0.9% NaCl de vorming van noduli significant verminderen (Bowron
et al., 2004; Deleu et al., 2004; Colzi et al., 1998; Lees et al., 2002; Poewe
& Wenning, 2000). Alleen het gebruik van ultrasound is onderzocht in een
gerandomiseerd, gecontroleerd onderzoek in een kleine groep en liet een
positief effect op gevoeligheid en hardheid zien in vergelijking met een
placebo ultrasound, echter dit verschil bleek niet significant (Poltawski et
al., 2009). In Nederland wordt het gebruik van ultrasound niet toegepast bij de
behandeling van apomorfine-geïnduceerde huidreacties.

In het Universitair Medisch Centrum Groningen (UMCG) worden massage, verdunning
en hydrocortison zowel dermaal als subcutaan toegediend bij de behandeling van
apomorfine-geïnduceerde huidreacties. Echter, het bewijs voor een van deze
behandelmogelijkheden ontbreekt. Dit onderzoek beoogt de effectiviteit van deze
behandelmogelijkheden te onderzoeken om dergelijk bewijs te leveren.

Het primaire doel van dit onderzoek is om de effectiviteit van de vier
behandelmogelijkheden bij huidreacties als gevolg van continue subcutane
apomorfine infusie te onderzoeken, vergeleken met geen behandeling.
Het primaire eindpunt is de absolute verandering op de Global Perceived Effect
(GPE) schaal na behandeling met een van deze behandelingen.
Het secundaire doel is om de rol van allergie bij apomorfine-geïnduceerde
huidreacties te onderzoeken.
De secundaire eindpunten zijn daarvoor verandering in grootte van de nodulus en
van het erytheem, verandering in histologische huidweefsel karakateristieken
(mate van eosinofilie, hoeveelheid melanine-achtig pigment), mate van
eosinofilie, persoonlijk en familiaire belasting met allergiën en atopie.

Dit verkennende onderzoek is ontworpen als een open-label crossover onderzoek
met 4 behandelingen in een vaste volgorde met 20 PD patienten met
apomorfine-geïnduceerde huidreacties. Het onderzoek behelst 1 screening bezoek
om de geschiktheid van de potentiële proefpersoon vast te stellen. De duur van
inclusie is 6 maanden. Alle proefpersonen worden behandeld met 4 behandelingen
met een totale duur van 16 weken. Iedere behandeling zal voor 2 weken worden
gegeven, voorafgegaan door 2 weken geen behandeling. Na elke behandeling van 2
weken zullen 2 tweetrapsbiopten worden genomen om de secundaire eindpunten te
bepalen, 1 biopt van de laesie die 3 dagen is behandeld en 1 van de laesie die
2 weken is behandeld.

De behandelopties die deel uitmaken van dit onderzoek zijn de huidige behandelingmogelijkheden bij huidreacties bij Parkinsonpatiënten die behandeld worden met continue subcutane apomorfine infusie. Proefpersonen worden standaard geïnstrueerd om de volgende instructies te hanteren: • Strikte hygiène; • Dagelijks rotatie van de injectieplek waarbij gebruik gemaakt kan worden van de gehele buik; De behandelmogelijkheden worden gegeven in een vaste volgorde: 1. Massage: start met massage van de nodulus met een massageballetje. Masseer drie keer per dag voor twee minuten. Bepaal na 14 dagen de grootte van de nodulus en van het erytheem (diameter) van de laesie behandeld voor 14 dagen en 3 dagen, en neem een foto met schaal van de laesies en de gehele buik. Neem een tweetrapsbiopt van de laesie na 3 en 14 dagen behandeling en doe bloedonderzoek. Neem de global perceived effect (GPE) schaal af; 2. Dermale toediening van hydrocortisoncrème: Start met hydrocortisoncrème 1% één keer per dag. Bepaal na 14 dagen de grootte van de nodulus en van het erytheem (diameter) van de laesie behandeld voor 14 dagen en 3 dagen, en neem een foto met schaal van de laesies en de gehele buik. Neem een tweetrapsbiopt van de laesie na 3 en 14 dagen behandeling en doe bloedonderzoek. Neem de global perceived effect (GPE) schaal af; Verdunning van apomorfine: Start met verdunning van apomorfine. Verdun apomorphine 0.5% (5 mg/ml) tot 0.25% (2.5 mg/ml) door het toevoegen van eenzelfde volume 0.9% NaCl (fysiologisch zout). Bepaal na 14 dagen de grootte van de nodulus en van het erytheem (diameter) van de laesie behandeld voor 14 dagen en 3 dagen, en neem een foto met schaal van de laesies en de gehele buik. Neem een tweetrapsbiopt van de laesie na 3 en 14 dagen behandeling en doe bloedonderzoek. Neem de global perceived effect (GPE) schaal af; Subcutane toediening van hydrocortison: Start met voorbehandeling met Solu-Cortef 10mg. Bepaal na 14 dagen de grootte van de nodulus en van het erytheem (diameter) van de laesie behandeld voor 14 dagen en 3 dagen, en neem een foto met schaal van de laesies en de gehele buik. Neem een tweetrapsbiopt van de laesie na 3 en 14 dagen behandeling en doe bloedonderzoek. Neem de global perceived effect (GPE) schaal af.

Risico
Apomorfine-geïnduceerde huidreacties kunnen het gevolg zijn van een allergische
reactie (Acland et al., 1998; van Laar et al., 1998). De veiligheidspunten
bestaan uit het bepalen van leverenzymen om op een chronische allergische
reactie, die schadelijk kunnen zijn, te evalueren. Uiteindelijk kan het nodig
zijn om van behandeling met apomorfine te staken.
De extra invasieve procedures (dat wil zeggen de twee-trapsbiopten en
bloedafnames bij ieder bezoek) worden beschouwd als lage risico procedures. Het
risico op een bloeding is minimaal zelfs als anti-coagulantie worden gebruikt.

Voordeel
Het voordeel voor de patiënten ligt in een mogelijk positief therapeutisch
effect, en met participatie in het onderzoek dragen de proefpersonen bij aan
een wetenschappelijk onderbouwing van de behandelingstrategie bij
apomorfine-geïnduceerde huidreacties.