Een verkennend onderzoek naar de biologische effecten van nivolumab en nivolumab in combinatie met ipilimumab bij patiënten met gevorderd (niet operabel of gemetastaseerd) melanoom.

Momenteel is er slechts beperkte informatie over het werkingsmechanisme van
nivolumab in een klinische setting. De eerste gegevens uit CA209003 (fase 1
onderzoek van nivolumab als monotherapie) en CA209-006 (fase 1 onderzoek van de
combinatie van nivolumab met een peptide-vaccin) suggereerden belangrijke
verschillen tussen de werking van nivolumab en van ipilimumab op de perifere
T-cellen. De behandeling met nivolumab lijkt niet te leiden tot een absolute
toename in het aantal lymfocyten en ook niet tot een verhoging van de
frequentie van geactiveerde CD4- en CD8-T-cellen. Beide middelen kunnen
gerelateerd zijn aan een stijging van T-cellen met tumorspecifieke antigenen.

Met dit onderzoek wil men de immuunmodulerende farmacodynamische effecten van
nivolumab en van nivolumab in combinatie met ipilimumab evalueren bij
proefpersonen met melanoom. Het doel is om beter te begrijpen hoe nivolumab en
nivolumab in combinatie met ipilimumab het immuunsysteem moduleren om effect te
hebben op de antitumorrespons. Dit zal worden gedaan via beoordelingen van
tumorcellen en tumorinfiltrerende lymfocyten en perifere immuunfenotypering,
meting van cytokinen in serum en van antilichamen, naast metingen van de
T-celfunctie. De gegevens die in dit onderzoek worden verzameld en
geanalyseerd, zullen worden gebruikt in het nivolumab onderzoek als informatie
voor de ontwikkeling van nivolumab voor andere oncologische indicaties en voor
gebruik bij de bepaling van de beste combinatietherapieën.

Primaire doelstelling:
Onderzoek van de farmacodynamische activiteit van nivolumab en van nivolumab in
combinatie met ipilimumab in de tumoromgeving en -periferie waarbij gekeken
wordt naar biomarkers, zoals deelsets van circulerende T-cellen (populaties van
geactiveerde T-geheugencellen met flowcytometrie), interferon, interferon
inductiefactoren en infiltratie van T-cellen (CD4 en CD8) in tumorbiopten van
proefpersonen met gevorderd melanoom.

Secundaire doelstellingen:
• Beschrijving van de veiligheid en verdraagbaarheid van nivolumab en van
nivolumab in combinatie met ipilimumab bij proefpersonen met gevorderd melanoom
• Beschrijving van de voorlopige antitumoractiviteit van nivolumab en van
nivolumab in combinatie met ipilimumab bij proefpersonen met gevorderd melanoom
• Onderzoek naar de immunogeniciteit van nivolumab en ipilimumab
• Beoordeling van een mogelijke verband tussen PD-L1-expressie (door IHC) en
klinische effectiviteit

Verkennende doelstellingen:
• Beschrijving van de veiligheid, verdraagbaarheid en doeltreffendheid van
nivolumab en van nivolumab in combinatie met ipilimumab bij proefpersonen met
uitzaaiingen in de hersenen
• Onderzoek naar een mogelijk verband tussen bepaalde biomarkers in perifeer
bloed en tumorweefsel en het meten van veiligheid en klinische effectiviteit,
inclusief algehele overleving (overall survival, OS)
• Onderzoek van de farmacodynamische activiteit van nivolumab en nivolumab in
combinatie met ipilimumab in perifeer bloed en tumorweefsel, gemeten door
middel van flowcytometrie, immuunhistochemie en assays van oplosbare factoren
• Onderzoek naar het effect van nivolumab en nivolumab in combinatie met
ipilimumab op genexpressie, gemeten met microarray-technologie en kwantitatieve
realtime-polymerase-kettingreactie (real-time Polymerase Chain Reaction,
RT-PCR) in perifeer bloed en tumorweefsel
• Onderzoek naar het effect van nivolumab en nivolumab in combinatie met
ipilimumab op de respons van T-cellen met tumorspecifieke antigenen in perifeer
bloed
• Analyse van bloedmonsters op immuungerelateerde enkel-nucleotide
polymorfismen (single nucleotide polymorphism, SNP) ter ondersteuning van
analyses over het onderzoek naar het verband tussen gemeten klinische
activiteit en veiligheid en SNP*s
• Karakterizering van de farmacokinetiek van nivolumab en nivolumab in
combinatie met ipilimumab en het onderzoeken van het verband tussen
farmacokinetiek en bepaalde farmacodynamische markers in perifeer bloed en
tumorweefsel
• Onderzoek van andere potentiële voorspellende biomarkers voor klinische
respons op nivolumab of op nivolumab in combinatie met ipilimumab door het
analyseren van tumormonsters op eiwitten betrokken bij regulerende
immuunrespons (bijv. PD-1 en PD-L2) en van monsters van perifeer bloed op
populaties van immuuncellen, zoals beenmergafgeleide suppressiecellen

Dit is een verkennend, open-label, multicenter onderzoek van nivolumab en
nivolumab in combinatie met ipilimumab voor het evalueren van het effect op
cellen van het immuunsysteem, hoofdzakelijk geactiveerde T-cellen, B-cellen en
monocyten.

Ongeveer 160 proefpersonen met gevorderd melanoom (niet operabel of
gemetastaseerd) zullen in dit onderzoek in vier delen worden behandeld. Aan
het eerste deel van dit onderzoek zullen twee cohorten van elk ongeveer 40
patiënten deelnemen: cohort 1 zal bestaan uit patiënten die nog geen
anti-CTLA4-therapie hebben gehad, en cohort 2 zal bestaan uit patiënten met
progressie van de ziekte terwijl zij een anti-CTLA-4-kuur ondergingen. Aan
cohort 1 en cohort 2 zal men om de 2 weken nivolumab toedienen in een dosering
van 3 mg/kg. In dit deel van het onderzoek zullen patiënten een
screeningperiode doorlopen van ten hoogste 28 dagen. Patiënten die in
aanmerking komen, zullen gedurende maximaal 2 jaar worden behandeld,
afhankelijk van hun respons. Nivolumab zal men om de 14 dagen toedienen als een
IV-infuus in cycli van 56 dagen (op dag 1, 15, 29 en 43 van elke kuur). Dit
deel van het onderzoek is nu voltooid. Deel 2, 3 en 4 worden toegevoegd middels
protocol amendment 4.

In het tweede deel van dit onderzoek worden bij ongeveer 20 patiënten die nog
geen anti-CTLA4-therapie hebben gehad, tumorbiopten afgenomen op
overeenkomstige tijdstippen vóór en tijdens de behandeling. Deze patiënten
krijgen nivolumab in een dosering van 1 mg/kg en ipilimumab in een dosering van
3 mg/kg, iedere 3 weken, totaal 4 doseringen, gevolgd door nivolumab 3 mg/kg om
de 2 weken (groep A). In dit deel van het onderzoek wil men de optimale periode
bepalen voor de biopsie tijdens de behandeling met combinatie therapie van
nivolumab en ipilimumab. Twee groepen van elk ongeveer 10 patiënten zullen
worden ingesloten. Een eerste groep wordt toegewezen aan een biopsie tussen dag
8 en dag 15 en een tweede groep tussen dag 22 and dag 29 na het begin van de
therapie. Het optimale tijdstip voor een biopsie zal worden gedefinieerd als de
biopsieperiode met de grootste farmacodynamische stijging in
intratumor-geactiveerde T-cellen in vergelijking met de biopsie vóór de
behandeling. De gedefinieerde optimale periode voor de biopsie tijdens de
behandeling, zal dan worden gebruikt in het derde deel van dit onderzoek.

In het derde deel van dit onderzoek zullen ongeveer 30 patiënten die nog geen
anti-CTLA4-therapie hebben gehad, worden gerandomiseerd in een verhouding van
2:1:1 en worden behandeld in één van de volgende groepen:
• Groep A: nivolumab 1 mg/kg IV toegediend in combinatie met ipilimumab 3 mg/kg
IV, Q3W, in totaal 4 doseringen en daarna nivolumab 3 mg/kg IV, Q2W
• Groep B: nivolumab 3 mg/kg IV, Q2W

In het vierde deel van dit onderzoek zullen ongeveer 20 patiënten die nog geen
anti-CTLA4-therapie hebben gehad en uitzaaiingen in de hersenen hebben, worden
gerandomiseerd in een verhouding van 1:1 en worden behandeld in één van de
volgende groepen:
• Groep D: nivolumab 1 mg/kg IV in combinatie met ipilimumab 3 mg/kg IV, Q3W,
totaal 4 doseringen en daarna nivolumab 3 mg/kg IV, Q2W
• Groep E: nivolumab 3 mg/kg IV, Q2W

In deel 2, 3 en 4 van dit onderzoek zullen de proefpersonen de
onderzoeksbehandeling ontvangen gedurende ten hoogste twee jaar.

Na maximaal 2 jaar behandeling zal iedere patiënt deelnemen aan de follow-up.
De follow-up bestaat uit 2 ziekenhuisbezoeken (bezoek 1 tussen 40 en 60 dagen
en bezoek 2 tussen 101 en 120 dagen na het einde van de behandeling).

Patiënten die korter dan 2 jaar worden behandeld, zullen worden gevolgd voor
beoordeling van de algehele overleving door telefonisch contact iedere 3
maanden.

De interventies met geneesmiddelen zijn nivolumab en de combinatietherapie van nivolumab en ipilimumab en worden door de sponsor verstrekt. Nivolumab monotherapie (groep B en E) wordt elke 2 weken toegediend gedurende ten hoogste 2 jaar of tot aan progressie van de ziekte. De combinatietherapie van nivolumab en ipilimumab (groep A en D) wordt toegediend iedere 3 weken, totaal 4 doseringen, gevolgd door nivolumab monotherapie gedurende ten hoogste 2 jaar of tot aan progressie van de ziekte. Alle onderzoeksgeneesmiddelen worden intraveneus toegediend.

Van patiënten in het onderzoek wordt verwacht dat ze meerdere keren het
ziekenhuis bezoeken voor lichamelijke onderzoek, meting van vitale functies
(inclusief niveaus van zuurstofverzadiging), routine bloedonderzoek voor de
beoordeling van veiligheid, zwangerschapstesten (voor vrouwen die zwanger
kunnen worden) en controle op bijwerkingen. Daarnaast zal de tumor van de
patiënten om de 8 weken radiografisch worden beoordeeld (met CT- of MRI-scan)
tot aan progressie van de ziekte of het stoppen van de studie. Afhankelijk van
de behandelarm, zal men bij de proefpersonen een biopsie doen vóór de
behandeling en tijdens de behandeling. Bij bepaalde bezoeken zal ook bloed
worden afgenomen voor wetenschappelijke doeleinden (farmacokinetiek,
farmacodynamica, immunogeniciteit en biomarkers). De frequentie van de bezoeken
en het aantal procedures dat tijdens dit onderzoek wordt uitgevoerd, is over
het algemeen meer dan bij de standaardbehandeling.
De procedures in dit onderzoek worden door medisch deskundigen uitgevoerd en
alles zal in het werk worden gesteld om eventueel ongemak of risico*s voor de
patiënt zoveel mogelijk tot een minimum te beperken.
Behandelingen tegen kanker hebben vaak bijwerkingen, die soms levensbedreigend
zijn. Men zal patiënten uitleggen wanneer zij contact moeten opnemen met hun
behandelend arts in het geval van bijwerkingen. Zij zullen ook een
patiëntenkaart ontvangen met uitgebreide informatie.