Tryptofaandepletie in patiënten met diepe hersenstimulatie van de subthalamische nucleus bij de ziekte van Parkinson: effecten op stemming en motorfuncties.

De ziekte van Parkinson (zvP) is een progressive neurodegeneratieve aandoening,
die primair gekenmerkt wordt door problemen met de motoriek. De klassieke
symptomen zijn beven (tremor), stijfheid (rigiditeit) en traagheid
(hypokinesie). Een significant verlies van de activiteit van de
neurotransmitter dopamine in het nigrostriatale dopaminerge systeem, onderdeel
van het motorische circuit door de basale ganglia, wordt hiervoor
verantwoordelijk gehouden. Een belangrijke kern in dit circuit is de nucleus
subthalamicus (STN). In de zvP vertoont deze kern abnormale hyperactiviteit.

Patienten met de zvP worden initieel behandeld met dopaminerge medicijnen zoals
levodopa. Bij langdurige behandeling met levodopa kunnen complicaties van deze
therapie optreden, zoals dyskinesien, motor fluctuaties en andere bijwerkingen
zoals hallucinaties. Bij deze patiënten, als ook bij therapieresistente
patiënten, kan diepe hersenstimulatie (deep brain stimulation; DBS) van de de
STN uitkomst brengen.

STN DBS verbetert de motorische symptomen van de zvP significant. Tevens kan de
hoeveelheid dopaminerge medicatie worden gereduceerd, hetgeen gepaard gaat met
een afname van bijwerkingen. Echter ondervindt een deel van de patienten
cognitieve en psychiatrische bijwerkingen van STN DBS: post-operatief zijn
depressies, ontremming, cognitieve achteruitgang, verhoogde impulsiviteit en
zelfmoord(pogingen) beschreven, welke een negatieve invloed op de kwaliteit van
leven van de patient hebben, en erg belastend voor partner, mantelzorger of
familie kunnen zijn. Tot wel 41% van alle geopereerde patienten last krijgt
van (één van) deze psychiatrische problemen.

Verschillende psychiatrische en cognitive symptomen worden geassocieerd met een
verstoring van de activiteit van het serotonine (5-hydroxytryptamine, ofwel
5-HT) systeem. Onderzoek in ratten wijst uit dat STN DBS het vuren van de 5-HT
neuronen significant vermindert in de dorsale raphekernen, de meest belangrijke
5-HT kern in het brein. Hierdoor vermindert de hoeveelheid 5-HT in het brein,
hetgeen een risicofactor is voor het optreden van depressie en andere
psychiatrische verschijnselen. Onze hypothese is dat een dergelijk mechanisme
ook bij PD patienten met STN DBS speelt. Ander onderzoek in Parkinson
patienten heeft laten zien dat de 5-HT levels in de liquor van deze patienten
verlaagd zijn.

Een belangrijke hypothese die nu vanuit beide gegevens gevormd kan worden, is
dat STN DBS in parkinsonpatienten kan leiden tot psychiatrische complicaties
door vermindering van de hoeveelheid 5-HT in het brein. In PD patienten met een
reeds kwetsbaar 5-HT systeem, leidt stimulatie van de STN tot een verdere
vermindering van de activiteit van de serotonerge raphe kernen, hetgeen kan
predisponeren tot psychiatrische en cognitieve klachten. Tegelijkertijd leidt
een verminderde serotonerge activiteit tot een verminderde inhibitie van de
dopaminevrijstelling in het striatum, waardoor de serotonerge activiteitsdaling
ook positieve effecten op de motorische symptomen kan hebben.
Tryptopaandepletie is een vaak toegepaste methode om snel en kortdurend een
reversiebele activiteitsvermindering van de 5-HT activiteit te
bewerkstelligen. Bij kwetsbare patiënten, waartoe parkinsonpatienten en STN DBS
patiënten per definitie behoren, kan dit waarneembare en meetbare symptomen
uitlokken.Eerder onderzoek met tryptofaandepletie bij parkinsonpatienten liet
zien dat verminderde 5-HT activiteit leidde tot verbeterde prestaties op een
motorische reactietijdtaak, en iets slechter scores voor geheugentaken.

Om te kunnen onderzoeken of STN stimulatie in patienten met de ziekte van
Parkinson inderdaad de trigger is voor het ontstaan van psychiatrische
symptomen, willen we graag mensen met de ziekte van Parkinson die STN DBS
geimplanteerd hebben gekregen onderzoeken: we willen cognitieve parameters en
stemming meten tijdens tryptofaan depletie en *placebodepletie* met de STN
stimulatie aan (ON) en uit (OFF). Op die manier kunnen we beoordelen of er ten
gevolge van de DBS stimulatie bij PD patienten met lage 5-HT waarden
depressieve en impulsieve symptomen optreden: de tryptofaandepletie vergroot
als het ware de bijwerkingen van de STN DBS uit.

Het doel van het onderzoek is het beoordelen van het effect van
tryptofaandepletie op stemming en gedrag in PD patienten behandeld met STN DBS.
Hierdoor hopen we duidelijkheid te verkrijgen ten aanzien van de risicofactoren
die mogelijk een rol zouden kunnen spelen bij het ontwikkelen van
psychiatrische bijeffecten van STN DBS. Uiteindelijk willen we de STN DBS
behandeling en management verbeteren voor toekomstige PD patienten.

Deze studie is een interventiestudie met een placebo-gecontroleerd,
gerandomiseerd cross-over design.

1. Tryptofaandepletie vs placeboconditie (geen depletie) 2. Onder beide condities wordt getest met de DBS stimulator aan en uit

In totaal zullen er 2 testdagen zijn, gedurende welke de deelnemers een gehele
dag zullen blijven voor het onderzoek, ongeveer van 9:00 - 17:00. Tijdens een
testdag zullen participanten 3 testmomenten ondergaan, welke bestaan uit korte
vragenlijsten, niet-invasief lichamelijk onderzoek (kleding kan worden
aangehouden), en een tweetal taken die reactietijd en emotionele respons
testen.Daarnaast zullen 3 maal bloed samples uit een infuusje afgenomen worden
en zullen deelnemers een aminozuurdrankje moeten drinken (200ml). Deze drank
bestaat uit aminozuren die ofwel de tryptofaandepletie, ofwel een
placeboconditie (zonder depletie) bewerktstelligt. Tijdens de testdag mogen
participanten rondlopen, en andere lichte activiteiten doen, zoals lezen, tv
kijken, etc.

Er zijn geen ernstige risico's verbonden met deelnemen in de studie:
- Manipulatie van de STN DBS stimulator: deelnemers zullen iets van motor
discomfort ervaren vanwege de terugkerende parkinsonistische motorsymptomen.
Dit vormt echter geen risico voor de gezondheid van de deelnemer. Belangrijk is
dat de pre-testing stimulatieparameters weer ingesteld zullen worden direct na
het testen.
- Ingestie van de aminozuurdrank om de tryptofaandepletie te bewerkstelligen
wordt als veilig beschouwd. Misselijkheid, hoofdpijn en overgeven zijn
bijeffecten die zijn gerapporteerd in de literatuur, maar deze effecten komen
maar weinig voor.

Participatie in deze studie levert geen direct voordeel op voor de deelnemer.
Echter, door middel van deze studie hopen we dat we STN DBS behandeling kunnen
verbeteren voor toekomstige PD patienten.