Het karakteriseren van endofenotypes in sociale angststoornis: een neurocognitieve benadering

Sociale angststoornis is een intense angst voor sociale interacties/evaluatie
en is een relatief veel voorkomend probleem. De life-time prevalentie van
sociale angststoornis (SAD; de ernstige vorm van SA waaronder ontwijkend gedrag
en verstoring van het algemeen functioneren) is tussen de 7 en 13% (Furmark,
2002, Rapee & Spence, 2004). SAD patiënten vertonen een significante beperking
in het sociaal functioneren, werk- en familieleven en hechte relaties (Lampe et
al.. 2003). Bovendien hebben personen met SAD minder kans op een langdurig
huwelijk (Dingemans et al., 2001) en wordt SAD geassocieerd met vroegtijdige
schoolverlating (Stein & Kean 2000) een lager opledingsniveau (Dingemans et
al., 2001;Wittchen et al., 1999) en een hoger risico op werkloosheid (Dingemans
et al., 2001.; Lampe et al. 2003). Bovendien zijn de economische kosten van het
SAD relatief hoog: ongeveer ¤ 12.000, - per persoon per jaar, en ongeveer ¤
5.000, - voor personen met "sub-threshold"sociale fobie, vergeleken met
ongeveer ¤ 3.000, - voor personen met andere psychische problemen (Acaturk,
Smit, De Graaf, Van Straten, Ten Have, & Cuijpers, 2009).
Longitudinale studies tonen aan dat SAD voorkomt vanuit een subklininsche
sociale angst. De groeiende angst voor sociale interacties en sociale evaluatie
gaat vaak onopgemerkt of wordt slechts laat opgemerk. Dit komt vooral omdat
sociaal angstige mensen sociale situaties vermijden. In tegenstelling tot
externaliserende gedragsproblemen, zijn sociaal angstige mensen niet direct een
last voor de maatschappij. Over het algemeen ontstaat SAD pas op latere
leeftijd (Rapee en Spence, 2004). SAD is een levenslange ziekte met een lage
kans van spontane remissie. Interventie studies tonen aan dat SAD resistent is
tegen behandeling in vergelijking met andere angststoornissen. SAD toont een
hoge mate van comorbiditeit met andere angststoornissen, zoals depressie, en
komt vaak voor met middelen misbruik. In het algemeen gaat SAD vooraf aan
dergelijke andere aandoeningen (Merikangas et al., 2002).

Om de ontwikkeling van SAD als stoornis te verminderen, individueel lijden te
minimaliseren en de aanzienlijke economische kosten (zoals hierboven
beschreven) te beperken is het noodzakelijk om preventieve interventies te
ontwikkelen. (Acaturk et al.., 2009). Preventieve interventies, gericht op
personen met een verhoogde SA of subklinische SAD wordt geïndiceerde preventie
genoemd. Tot nu toe zijn dergelijke methoden nog niet beschikbaar voor (en
onderzocht bij) personen met een SA. Inzicht in de risico's en beschermende
factoren die een rol spelen in de ontwikkeling van SAD vormen de basis voor de
ontwikkeling van dergelijke preventieve interventies.

Intergenerationele overdracht van SAD
Familiestudies hebben aangetoond dat SAD erfelijk is. Stein et al (1998)
toonden aan dat familieleden van mensen met gegeneraliseerde SAD 10 keer meer
kans kans hebben op SAD dan familieleden van mensen hebben zonder SAD. Dit
verhoogd risico op SAD was vooral gevonden voor de algemene aard van de SAD en
niet voor specifieke SAD (Mannuzza et al.., 1995). Daarnaast toonden Lieb et
al.. (2000) aan dat 9,6% van de kinderen van ouders met SAD ook aan de criteria
van het SAD voldoen, terwijl 2,1% van de kinderen van ouders zonder
psychiatrische stoornis ook SAD heeft. Daarentegen lijkt er geen significant
verband tussen echtgenoten, wat wijst op een willekeurige paring voor sociale
angstige personen (Distel et al. 2008). Genetische studies (bv. Genome Wide
Association studies) dragen bij aan de bepaling van het SAD-specifieke
genetische achtergrond (Gelernter, Page, Stein, & Woods (2004), maar het blijft
onduidelijk welke specifiek genen betrokken zijn bij SAD. Ook de meeste
omgevingsvariabelen van SAD lijken risicofactoren te zijn voor internaliserende
factoren in het algemeen (zie Rapee & Spence, 2004).

Onlangs hebben diverse onderzoekers betoogd dat het bestuderen van de
gen-omgevingsinteracties cruciaal is voor een beter begrip van de betrokkenheid
van zowel genetische als omgevingsfactoren in de ontwikkeling van
psychopathologie (Beauchaine, Neuhaus, Brenner, en Gatzke-Koop, 2008). Een
speciale uitgave van de "European Archives of Psychiatry and Clinical
Neuroscience (2008)" benadrukte het belang van het bestuderen van
gen-omgevingsinteracties bij angststoornissen, zoals SAD. Ons uiteindelijke
doel is het onderzoeken van de gen-omgeving interactie bij de ontwikkeling van
preventieve interventies. Echter, om gen-omgeving interacties te onderzoeken is
het noodzakelijk om een goed beeld te hebben van de endofenotypes van SAD.
Endofenotypes hebben minder complexe genetische samenstelling dan die van de
aandoening, en dat moet de kracht te verbeteren om genen te detecteren die
specifiek zijn voor de ontwikkeling van het ED (Walters en Owen, 2007). Een
succesvolle afbakening van endofenotypes maakt onderzoek naar gen-omgeving
interacties eenvoudiger (een later stadium van dit onderzoeksprogramma).
Profilering endofenotypen voor SAD is het huidige doel van deze studie

Profileert endofenotypen van SAD
Het SAD fenotype kan worden gekoppeld aan het genotype door endofenotypen, die
verwijzen naar genetische "markers" van de aandoening. Als aanvulling op de
traditionele diagnostiek, kunnen endofenotypen van SAD ons begrip vergroten van
de genetische predispositie van deze aandoening (Ritsner, 2009). De
karakterisering van SAD-specifieke endofenotypes is van zowel klinische en
wetenschappelijke relevantie. Endofenotypen (1) helpen om de diagnostische
criteria te verbeteren (2) kunnen een goede aanvulling zijn op een
psychiatrische diagnose die alleen gebaseerd is op symptomen, (3) zijn per
definitie aanwezig zijn voor het begin van een ziekte en kan gebruikt worden om
te helpen bij de identificatie van personen met een verhoogd risico op ziek op
de ziekte en (4) kan helpen om een **biologische subtype van SAD te
identificeren, en om een therapeutische respons te voorspellen, en (5 ) kan
helpen bij de zoektocht naar de genetische en omgevingsfactoren die de stoornis
veroorzaken en in stand houden (Ritsner, 2009).

Een endofenotype kan alleen als dusdanig beschouwd worden, wanneer er (1) een
associatie bestaat met het fenotype (formele diagnose), (2) onafhankelijk is
van de klinische toestand, (3) erfelijk is, en (4) voorkomen in de normale
bevolking (co-segregatie) "(Glahn et al., 2007). Endofenotype onderzoek vraagt
**om een **multi-generationele familie studie, bestaande uit de persoon met een
sociale angstoornis en zijn of haar familieleden. Er wordt verondersteld dat de
sociale angstsymptomen van de patiënt ook worden waargenomen bij familieleden,
maar in een mildere vorm. Verwacht wordt dat deze kenmerken niet worden
waargenomen bij de partners van de familieleden.

De belangrijkste vraag in deze studie is de vraag of de psychofysiologische en
neurocognitieve afwijkingen bij personen met SAD ook erfelijk zijn (en dus ook
gevonden kunnen worden in familieleden van het SAD patiënten). Bepaling van de
genetische verwantschap van deze neurocognitieve tekortkomingen is essentieel
voor endophenotyping (Ritsner, 2009). In deze studie worden paradigma's
gebruikt die de belangrijkste dimensies van de SAD symptomatologie in kaart
brengen: Aandacht en Sociale cognitie (Clark & **McManus, 2002; Hirsch & Clark,
2004; Miskovic & Schmidt, 2012a; Rapee & Spence, 2004; Stein & Stein, 2008).

Het voornaamste doel van deze pilot studie is om de SAD endofenotypen te
bepalen door het meten van informatieverwerking in de hersenen,
(hersenactiviteit en-connectiviteit) binnen de twee belangrijkste dimensies die
relevant zijn voor de SAD: aandacht en sociale cognities. Hiervoor maken we
gebruik van neurocognitieve paradigma's, geschikt voor het meten van
hersenpotentialen (EEG) en functionele hersenactiviteit (functionele MRI). De
paradigma's worden in het protocol in meer detail besproken. De paradigma's
vormen een perfecte balans voor het in kaart brengen van zowel de temporele als
de spatiële kenmerken van neurale afwijkingen in de verwerking van sociale
informatie, aandacht en sociale norm verwerking, alsmede netwerkconnectiviteit
methoden.
De theoretische onderbouwing van de voorgestelde studie is gebaseerd op de
bestaande literatuur die heeft aangetoond dat er robuuste afwijkingen op te
sporen zijn met deze paradigma's in de sociale informatieverwerking (Bokhorst,
Westenberg, Oosterlaan, & Heyne, 2008; Miers, Blote, Bogels, & Westenberg,
2008; Miers, Blote, & Westenberg, 2010, 2011; Westenberg, Drewes, Goedhart,
Siebelink & Treffers, 2004; Westenberg, Gullone, Bokhorst, Heyne, & King, 2007)
en de hersenen (Blackford, Avery, Shelton, en Zald, 2009; Blair, et al., 2010;.
Freitas-Ferrari, et al., 2010;. Killgore & Yurgelun-Todd, 2005; Klumpp,
Angstadt, en Phan, 2012; Miskovic & Schmidt, 2012b).

Dit is een cross-sectionele familiestudie voor twee generaties. Er zullen
twaalf families worden geselecteerd met als voorwaarde dat een van de
volwassene (25-55 jaar) binnen de familie een psychiatrische diagnose van SAD
heeft. Deze persoon wordt de 'Target' proefpersoon genoemd. In elk geval, één
van de kinderen van deze Target heeft symptomen van sociale angst. Families
zijn worden gerekruteerd op basis van de leeftijd van de kinderen van de
Target.. De kinderen dienen een leeftijd te hebben tussen de 8 en 18 jaar oud.
De puberteit en adolescentie blijkt namelijk een kritische periode voor de
ontwikkeling van klinische niveaus van SAD. Uit onderzoek blijkt dat SAD zelden
wordt gediagnosticeerd beneden de leeftijd van 10 jaar en dat de prevalentie
toeneemt tussen 10 en 20 jaar oud. Daarnaast toont retrospectief onderzoek dat
de puberteit de beginperiode is voor het ontstaan van de SAD symptomatologie
(DSM-IV, 1994). Daarom wordt verwacht dat de genotype-endofenotype-fenotype
associatie vooral zichtbaar is voor kinderen met binnen deze leeftijdsrange.

Vanwege de complexiteit van dit onderzoek zal een pretest en een pilot worden
uitgevoerd.
1. Pretest: Voordat de families gaan werven voor deze studie zullen we eerst
een subset van controle deelnemers (N = 10, bijvoorbeeld eerste jaars
studenten) werven om de procedures te testen en te bepalen of de paradigma's de
gewenste effecten laten. Voor deze controles bieden wij aangepaste informant
toestemming van formulieren en informatie brochures (Zie de bijgevoegde
documenten).
2. Pilot: Omdat familieonderzoek vrij uniek is en er weinig ervaring is met
betrekking tot haalbaarheid, zullen we eerst een pilot-studie doen waarin we 3
families zullen werven/uitnodigen. Dit is vooral om de haalbaarheid en
logistiek te beoordelen, maar ook de mogelijkheid om endofenotypes te
detecteren met de gehanteerde paradigma's. Na het testen van deze 3 families
zullen we de procedures evalueren en de bevindingen rapporteren aan de METC.
Hiernaa zullen we de resterende 9 families testen.

overzicht van de testfasen
- Protocol uitvoeren voor testen van de studenten (pretest)
- Protocol uitvoeren voor het testen van de gezinnen (pilot)
- Protocol uitvoeren voor het testen van de resterende 9 gezinnen

Na afronding van de pilot zullen we verslag uitbrengen over de haalbaarheid van
het protocol bij de Medisch Ethische Commissie (METC) van het LUMC. Elke
belangrijke wijziging van het protocol zal worden gemeld aan de METC (bijv. via
amendementen). De voortzetting van de studie is afhankelijk van een positieve
evaluatie door de METC.

******************************
AMENDEMENT 17-03-2014
******************************
(zie het vernieuwde onderzoeksprotocol en de begeleidende brief voor verdere
details over de voorgestelde veranderingen aan het onderzoeksprotocol)

- Veranderingen aan de experimentele paradigma's. Deze veranderingen dragen bij
een een verhoogde sensitiviteit om endofenotypes van sociale angst te
ontdekken, zonder dat hierdoor de proefpersoon extra wordt belast.

- Debriefing: deelnemers aan het EEG onderzoek zullen nu direct na afloop van
dit onderdeel te horen krijgen wat het doel was van het social
beoordelingsonderzoek. Vooraf en tijdens het onderzoek was de proefpersoon
namelijk in de veronderstelling dat hij/zij beoordeeld was door
leeftijdsgenoten en tijdens het onderzoek kreeg de proefpersoon positieve of
negatieve feedback over deze beoordeling. Nu zal de proefpersoon verteld worden
dat deze feedback fictief was.

- Vragenlijsten: een paar vragenlijsten zijn komen te vervallen of zijn
vervangen door meer geschikte vragenlijsten.

- De duur van het experiment is door de gevraagde veranderingen korter. Elke
proefpersoon is nu 6:30 uur bezig met de onderzoekstaken (ipv 7 uur)

- Veranderingen aan het inclusieprotocol (zie ook pag. 15 vh
onderzoeksprotocol): In een telefonisch interview met de potentiële target
proefpersoon en een eventueel tweede intake op de onderzoekslocatie wordt nu
eerst beter nagezocht of deze persoon wel voldoet aan de inclusiecriteria en
ook kinderen of een kind heeft met sociale angstklachten. Pas daarna wordt
gevraagd of de target bij zijn/haar familieleden wilt informeren of zij
geïnteresseerd zijn om aan het onderzoek mee te doen

- Kleine aanpassingen t.a.v. de informatiebrieven en informed consent
formulieren. Er is nu ook een extra brief gemaakt voor potentiële deelnemers
die niet via NESDA zijn benaderd.

Het enige risico is dat er tijdens de MRI en EEG sessie van het onderzoek een
toevalsbevinding kan worden waargenomen. Er zou in het MRI/EEG beeld
afwijkingen kunnen worden geconstateerd. Deze negatieve uitslag dient te worden
gecommuniceerd naar de proefpersoon. Dit zal gescheiden via de neuroradioloog
en huisarts. Aparte consent formulieren voor dergelijk procedure is toegevoegd.