Effectiviteit, veiligheid en tolerabiliteit van orale cebranopadol versus morfine sulfaat PR bij patienten met chronische matige tot ernstige pijn gerelateerd aan kanker

Het meest geaccepteerde algoritme voor de behandeling van chronische
kwaadaardige tumor-gerelateerde pijn is ontwikkeld door de World Health
Organization.
Stap III van de WHO-ladder vereist een behandeling met een 'sterke opioïd'
zoals morfine.
Morfine is algemeen aanvaard als gouden standaard in de pijnstillende
behandeling van ernstige pijn en pijn bij kanker

Ondanks de hoge analgetische effectiviteit, wordt behandeling van pijn met
sterke opioïden beïnvloed door het bijwerkingsprofiel zoals misselijkheid,
braken, sedatie, obstipatie, verslaving, ontwikkeling van tolerantie en
respiratoire depressie.

Cebranopadol is een zeer krachtig gemengd nociceptin / orphanin FQ peptide
(NOP) / opioïde receptor agonist met centrale anti-nociceptieve activiteit, dat
zeer effectief is gebleken in diermodellen van acute pijn, viscerale pijn en
inflammatoire als ook chronische mono-en poly-neuropathische pijn en
botkankerpijn. Bij acute pijn is cebranopadol ongeveer even krachtig aan het
sterke opioïde fentanyl.
Bij neuropathische pijn, is cebranopadol ongeveer 10maal tot 100 maal
krachtiger gebleken dan bij acute pijn terwijl klassieke opioïden over het
algemeen dezelfde potentie hebben in beide soorten pijn.

Cebranopadol is momenteel in fase 2/3 klinische ontwikkeling voor behandeling
van chronische pijn indicaties in EU en US.
Dit voorgestelde onderzoek is onderdeel van een uitgebreid klinisch
ontwikkelingsplan ontworpen om te voldoen aan de eisen van de Note for Guidance
voor Nociceptieve Pain (CPMP/EWP/612/00).Om de beoogde indicatie te bereiken,
vraagt deze richtlijn dat verschillende pijnmodellen worden onderzocht
waaronder pijn bij kanker als een model voor ernstige chronische pijn.

De primaire doelstelling is de werkzaamheid van oraal toegediende cebranopadol
in vergelijking met morfinesulfaat PR te evalueren bij patienten met chronische
matige tot ernstige pijn in verband met kanker.

De secundaire doelstelling is het vergelijken van de veiligheid en
verdraagbaarheid van cebranopadol en morfinesulfaat PR.

Dit is een gerandomiseerde, multi-centre, dubbelblinde, dubbel-dummy, actieve
controle, parallelgroep, meervoudige dosis, orale toediening, fase III-studie,
bij ongeveer 524 patiënten.

Tijdens de behandelingsperiode zijn een 16-daagse titratie fase en een
28-daagse onderhoudsfase gepland.

De maximale duur van het onderzoek, met inbegrip van de inschrijvingsperiode,
de behandeling periode, en de follow-up periode, voor een proefpersoon zal
ongeveer 10 weken zijn. De sponsor kan besluiten tot het aanbieden van een
verlengings-onderzoeksperiode aan personen die het onderzoek voltooid hebben.
Indien dit aangeboden wordt, zal dit een apart onderzoeksprotocol zijn en de
mogelijkheid om deel te nemen hangt onder andere af van de goedkeuringen van de
lokale autoriteit en Ethisch Commissie.

Proefpersonenen die voldoen aan alle inclusiecriteria en aan geen van de exclusiecriteria zullen in de verhouding 1:1 willekeurig worden toegewezen aan één van de 2 behandelingsgroepen (Cebranopadol of Morfinesulfaat PR) De IMP zal twee keer per dag oraal worden ingenomen gedurende de titratie fase en onderhoudsfase, beginnend op de dag volgend op bezoek 2 tot met de avonddosisop de dag van bezoek 11. De IMP intake moeten dagelijks worden gedocumenteerd in het electronisch dagboek gedurende de gehele behandelingsperiode. De verschillende dagelijkse doseringen tijdens de titratie fase en het onderhoud fase zullen worden beheerd met behulp van de beschikbare doseringen van cebranopadol (200 ug, 400 ug, 600 ug) en morfine (15 mg, 30 mg en 45 mg) en de placebo tabletten of capsules. Cebranopadol De startdosering van cebranopadol is 200 ug per dag. De maximale dagelijkse dosis van cebranopadol is 1000 ug. De minimale dagelijkse dosis cebranopadol is 200 pg. De ophogende / verlagende dosis cebranopadol is 200 ug per dag. Morfinesulfaat PR (verlengde afgifte) De startdosering van morfine sulfaat PR is 30 mg per dag (verdeeld over 2 innames). De maximale dagelijkse dosis morfine sulfaat PR is 150 mg (verdeeld in 2 innamen). De minimale dagelijkse dosis morfine sulfaat PR is 30 mg (verdeeld in 2 innamen). De ophogende / verlagende dosis morfine sulfaat PR is 30 mg per dag (verdeeld over 2 innames). Doel van de titratie is de optimale dosis van de individuele proefpersoon te bereiken op basis van een evenwicht tussen zelf-gerapporteerde analgesie en bijwerkingen. De onderzoeker heeft toegang tot de dagelijkse pijnscores van de proefpersoon alsmede van het gebruik van noodmedicatie, en dient hiermee rekening te houden bij titratie beslissingen. Als de tolerantie als aanvaardbaar wordt geacht door zowel de proefpersoon als de onderzoeker, en er lijkt een suboptimaal effectiviteit te zijn, dat wil zeggen, hoge intensiteit van de pijn en / of de noodzaak om noodmedicatie te gebruiken, moet de onderzoeker de proefpersoon naar een hogere dosis titreren. Als de verdraagbaarheid onaanvaardbaar wordt beschouwd door de proefpersoon of de onderzoeker, dan moet de onderzoeker de dosis omlaag titreren. De uiteindelijk gekozen dosering uit de titratiefase zal voortgezet worden tijdens de onderhoudsfase. Om een correcte boordeling van de werkzaamheid te garanderen zijn veranderingen in de dosering in deze fase niet toegestaan. Patienten zullen naast de onderzoeksmedicatie ook noodmedicatie in de vorm van morfinesulfaat met directe afgife (10 mg) ontvangen . Proefpersonen krijgen instructies over de maximale toegestane dosering van deze noodmedicatie gedurende de verschillende fasen van het onderzoek in geval zij bijvoorbeeld doorbraakpijn ervaren. Het gebruik van deze noodmedicatie zal geregistreerd worden in het electronisch dagboek en besproken worden met de onderzoeksarts.

Belasting voor de proefpersoon
Proefpersonen zullen bij deelname aan deze studie in een periode van 10 weken
in totaal 7 keer het ziekenhuis bezoeken en 6 maal een telefonische afspraak
hebben met de onderzoeksarts.

De duur van de ziekenhuisbezoeken zal ongeveer 1,5 uur zijn. Tijdens deze
bezoeken zullen de volgende handelingen plaatsvinden: lichamelijk onderzoek,
verzamelen demografische gegevens, bespreken medische voorgeschiedenis, bepalen
geschiktheid, maken van 12-lead ECG, bloedafname, urinalysis, urine drugstest,
zwangerschapstest (indien van toepassing), bespreken adverse events, bespeken
co-medicatie, uitleg electronisch dagboek. Teven zullen de proefpersonen
tijdens 3 bezoeken diverse vragenlijsten moeten invullen.

De telefonische consulten zullen ongeveer 15 minuten duren en daarin zullen
mogelijke bijwerkingen, de pijnervaring, het gebruik electronisch dagboek,
comedicatie en titratie van de dosering besproken worden.

Gedurende de gehele periode moeten proefpersonen twee keer per dag de
studiemedicatie innemen. Deze innames zullen samen met de pijnscores
geregistreerd moeten worden in een electronisch dagboek, alsmede eventuele
inname van noodmedicatie..

Alle vrouwelijke proefpersonen in de vruchtbare leeftijd moeten tijdens het
onderzoek aanvaardbare methoden van
anticonceptie gebruiken om zwangerschap te voorkomen. Mannelijke proefpersonen
moeten adequate anticonceptie
gebruiken tijdens onderzoek om zwangerschap van hun partners te voorkomen.

Medicatiegerelateerde risico*s
Bekende bijwerkingen van Cebranopadol zijn duizeligheid, slaperigheid,
hoofdpijn, misselijkheid en constipatie.
Meestvoorkomende bijwerkingen van Morifinesulfaat zijn slaperigheid,
misselijkheid, braken en constipatie.

Bloedafname gerelateerde risico*s
Tijdens 6 ziekenhuisbezoeken zal er bloed afgenomen worden. Het inbrengen van
de naald kan pijnlijk zijn of er kunnen blauwe plekken ontstaan op de plaats
waar bloed is afgenomen. Daarnaast kan de proefpersoon last hebben van
duizeligheid, licht gevoel in het hoofd of flauwvallen.