SoFT - Effect van Sevelamer op FGF23 Trial - Een klinische trial die het kwantitatieve effect van fosfaatbindende therapie op FGF 23 bepaald.

CKD is geassocieerd met verhoogd cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit.
Dit wordt niet alleen verklaard door de traditionele risicofactoren, maar ook
hyperfosfatemie en vitamine D deficientie zijn onafhankelijk geassocieerd met
mortaliteit bij dialyse patienten. FGF-23 speelt een belangrijke rol in het
fosfaat- en vitamine D metabolisme. FGF-23 spiegels stijgen reeds als het
fosfaat nog normaal is. In epidemiologische studies zijn verhoogde FGF-23
spiegels gerelateerd aan progressief nierfunctieverlies bij CKD en groter
risico op cardiovasculaire comorbiditeit en mortaliteit. Een biologisch
mechanisme dat verhoogd FGF23 verbindt met het cardiovasculaire risico wordt
gesuggereerd in studies waarin verhoogd FGF23 geassocieerd is met
endotheeldysfunctie, totale lichaamatherosclerose, en
linkerventrikelhypertrofie. Deze kleine studies konden niet bewijzen of FGF23
direct bijdraagt aan het cardiovasculaire risico of dat FGF23 meer een
'innocent bystander' is die schade als gevolg van andere factoren weergeeft.
Echter de studies van Faul et al en Yilmaz et al bewijzen dat circulerend FGF23
bij CKD leidt tot respectievelijk linkerventrikelhypertrofie bij muizen en
vasculaire dysfunctie in mensen.

We weten nog niet of verlagen van FGF23 leidt tot verbeterde klinische
eindpunten. Er zijn ook geen data die suggereren dat er een dosis-effect
respons bestaat tussen FGF23 reductie en effecten op intermediare danwel
klinische eindpunten bestaat. Deze belangrijke vraagstukken vragen om
placebo-gecontrolleerd gerandomisseerd onderzoek naar FGF23 reductie. Voordat
dit soort trials uitgevoerd kunnen worden is er kennis nodig over de eventuele
dosis-respons effecten van FGF23 modulerende interventies bij de verschillende
stadia van CKD.

Sommige kleine studie suggereren dat FGF23 verlaagd kan worden door
fosfaatrestrictie in het dieet en/of fosfaatbinders. Echter de data hierover
zijn inconsequent. Ook ontbreken data over de grootte van het sevelamer effect,
de werking binnen de verschillende CKD-stadia en de aan-/afwezigheid van een
dosis-respons effect. BOvendien tonen onze data (in press) dat proteinurie
geassocieerd is met FGF23 spiegels. Het is onbekend hoe proteinurie met de
FGF23 verlagende potentie van fosfaatbinders. Daarom zal deze studie als
relatief grootschalige trial opgezet worden met als doel aan te tonen dat er
een effectieve, voorspelbare en persisterende verlaging van de FGF23 spiegels
geinduceerd kan worden in patienten met CKD stadium II-IV en stadium I met
proteinurie zonder dat er een hypofosfatemie ontstaat. Dit wordt gedaan door
een stapsgewijze beperking van fosfaatopname.

De mogelijkheid om en effectieve, voorspelbare en persisterende FGF23 verlaging
te bewerkstelligen bij CKD stadium I-IV middels een stapsgewijze behandeling
waarbij de fosfaatopname wordt beperkt.

Prospectief single center klinische trial

Alle proefpersonen zullen standaard zorg krijgen inclusief bloeddrukregulatie door middels van ACE-remmers, zoutbeperkt dieet en cholesterolverlagende medicatie. Bij baseline starten de proefpersonen met een fosfaatbeperkt dieet (<1000mg/dag) en een zoutbeperkt dieet (<100mmol/dag). Hierbij worden ze geinstrueerd door een dietist. Vanaf week 4 wordt er tevens gestart met sevelamer 2 dd 800 mg, welke ieder 4 weken wordt opgehoogd met 1600 mg/dag verdeeld in 2 doses indien het fosfaatgehalte dit toelaat. In week 20 wordt de hoogste dosis sevelamer bereikt en dit wordt 8 weken volgehouden. In week 28 worden alle interventies gestaakt en in week 30 stopt het studieprotocol.

De belasting en risico's geassocieerd met studiedeelname zijn:
- 11 bezoeken aan het universitair medisch centrum om bloed af te nemen en
ochtendurine te verzamelen.
- Tijdens de baseline visite en visite nummer 9 wordt extra bloed afgenomen
voor biobanking en voor deze visites en tijdens de laatste visite heeft de
studiedeelnemer 24-uurs urine gespaard.
- De deelnemer dientt een natrium- en fosfaatbeperkt dieet te volgen
- De deelnemer kan bijwerkingen van de sevelamer ervaren zoals misselijkheid,
braken, buikpijn en obstipatie danwel diarree.
- De dosis sevelamer kan tot hypofosfatemie leiden.

Er zijn geen voordelen van deelname aan deze studie.