Fluconazol versus Micafungine bij pasgeborenen met een vermoedelijke of aangetoonde besmetting met Candida: gerandomiseerde farmacokinetische en veiligheidsstudie

De epidemiologie van Candidiasis is aan verandering onderhevig. Volgens recente
schattingen zijn bijna 50% van de bloedkweken van Candida non-albicans-stammen.
Vanwege het hoge risico op infecties met Candida bij premature kinderen, wordt
fluconazol momenteel als profylaxe aanbevolen in neonatalogische centra die een
hoge incidentie van invasieve schimmelinfecties hebben. Bij de verdenking
invasieve Candidiasis of een bewezen invasieve Candidiasis bij neonaten wordt
in Nederland routinematig Fluconazol of Amphotericine B voorgeschreven.
Micafungin wordt nauwelijks gebruikt omdat betreffende dit medicament minder
pK-gegevens bekend zijn. De voordelen van Micafungin zijn wel een betere
gevoeligheid voor non-albicans Candida-stammen.

Aangezien een infectie met Candida moeilijk kan worden aangetoond en snel moet
worden behandeld, vooral om een infectie van het centraal zenuwstelsel te
voorkomen, wordt de behandeling bij patiënten met hoog risico vaak gestart
wanneer men de infectie vermoedt. Kortom, klinische argumenten zijn voldoende
reden om een behandeling te starten zonder een positieve bloedkweek (10% van de
gevallen).

Het gebruik van fluconazol is niet goedgekeurd voor de behandeling van
candidiasis bij pasgeborenen.
Anderzijds suggereren preklinische en klinische studies de effectiviteit van
echinocandinen voor de behandeling van invasieve candidiasis. Voor micafungine
ondersteunen de beschikbare gegevens het idee dat alleen hogere dan de
momenteel voor zuigelingen aanbevolen doses (namelijk 2-4 mg/kg/dag) een
toereikende bescherming van het centraal zenuwstelsel biedt. Vanwege het
geringe vermogen van micafungine om het liquorcompartiment binnen te dringen en
zich in de liquor te verspreiden, is een hogere dosering nodig.

Een doel van deze studie is het bepalen of micafungine even effectief is als de
huidige norm: fluconazol. Tevens zal de veiligheid van de beide geneesmiddelen
worden vergeleken. Farmacokinetische parameters van de twee medicamenten bij
zuigelingen en premature pasgeborene worden onderzocht.

Om de effectiviteit te optimaliseren, zullen de toegediende doses hoger zijn
dan de huidige gebruikte doses van beide medicamenten. Het concept van een
oplaaddosis wordt toegepast bij de behandeling van volwassen met de verdenking
of een bewezen invasieve schimmelinfectie, maar is nooit toegepast bij
zuigelingen en premature neonaten. Het toepassen van een oplaaddosis zal
tijdens dit onderzoek voor beide geneesmiddelen worden toegepast.

Het protocol zou het mogelijk moeten maken fluconazol aan te bevelen voor
profylaxe en micafungine voor de behandeling van invasieve schimmelinfecties
bij pasgeborenen.

Primaire doelstellingen

1. Het evalueren van de farmacokinetiek van fluconazol en micafungine hetgeen
na randomisatie aan pasgeborenen met vermoedelijke of aangetoonde candidiasis
zal worden toegediend. Dit om hun optimale dosis te valideren en het
identificeren van covariaten die de farmacokinetiek beïnvloeden zoals
geneesmiddelen interacties en farmacogenetisch factoren.

2. Het vergelijken van de tijd tot de target concentratie (area under the curve
voor de eerste 24 uur voor de Candida tijd-concentratie curve) voor twee
gerandomiseerde toegediende middelen.

Secundaire doelstellingen

1. Het evalueren van de tolerantie van fluconazol en micafungine bij
pasgeborenen met vermoedelijke of aangetoonde candidiasis.
2. Het beschrijven van de veiligheid op korte termijn.
3. Het beschrijven van de resultaten op korte termijn van de behandelde
episoden.

Dit is een gerandomiseerde multicenter Fase 2-3 studie met parallelle groepen
waarbij de farmacokinetiek en veiligheid van fluconazol met micafungine worden
vergeleken. Deze studie omvat 2 armen met een gerandomiseerde groep voor zowel
fluconazol als micafungine.

• Behandeling: Randomisatie (1:1): Fluconazol (25mg/kg oplaaddosis; onderhoudsdosering 12 of 20 mg/kg per dag afhankelijk van de zwangerschapsduur) OF Micafungine (15 mg/kg oplaaddosis; onderhoudsdosering 10 mg/kg per dag) • Farmacokinetiek (Fluconazol of Micafungine behandeling) Indien de zwangerschapsleeftijd <= 32 weken (op het ogenblik van de opname/randomisatie): Groep A: bloedafnames op dag 1 en dag 5: 2 en 12 uur na dosis; totaal afgenomen volume bloed: 400µL Groep B: bloedafnames op dag 1 en dag 5: 2 en 18 uur na dosis; totaal afgenomen volume bloed: 400 µL Indien de zwangerschapsleeftijd >= 32+1 weken (op het ogenblik van de opname/ randomisatie): Groep C: bloedafnames op dag 1 en dag 5: 2, 4 en 16 uur na dosis; totaal afgenomen volume bloed: 600 µL Groep D: bloedafnames op dag 1 en dag 5: 2.5, 10 en 24 uur na dosis; totaal afgenomen volume: 600 µL De bloedafnames voor de farmacokinetiek op dag 1 en 5 vinden alleen plaats indien een centrale lijn aanwezig is of indien perifeer bloed wordt afgenomen in het kader van de behandeling van de patient • Farmacogenetische monster: Het doel is het DNA uit de cellen die overblijven na centrifugeren van het EDTA plasma te extraheren. Geen extra bloedafnames zijn dus nodig. • Liquor (CSF) (protocol pg.36): De afname van liquor zal niet specifiek voor de studie worden verricht. Als een lumbaalpunctie vanwege diagnostische overwegingen wordt uitgevoerd zal tevens een monster (0,2 ml) voor de studie worden verzameld.

- De extra bloedafname gebeurt uit een infuus (arterielijn) die het kind al
heeft voor de behandeling of als het kind voor de standaardbehandeling al
geprikt moet worden.

- Fluconazol en micafungine: Beide medicijnen worden sinds vele jaren gebruikt
bij pasgeborenen: fluconazol sinds meer dan vijftig jaar en micafungine meer
recentelijk daar deze medicijn pas sinds 2008 vergunning voor gebruik bij
baby's heeft verkregen. Gebruik van beide medicijnen houdt zeer weinig risico
in. Dit risico omvat biologische afwijkingen met betrekking tot de lever, zoals
een passagere verhoging van de transaminasen.