Een fase III vervolgonderzoek ter beoordeling van de veiligheid en werkzaamheid van langdurige behandeling met lumacaftor in combinatie met ivacaftor bij patiënten van 12 jaar en ouder met cystische fibrose die homozygoot of heterozygoot zijn voor de F508del CFTR-mutatie

Cystic fibrosis (CF) treft naar schatting 70.000 kinderen en volwassenen over
de hele wereld en is de meest voorkomende
dodelijke genetische ziekte bij personen van Europese afkomst. Gebaseerd op de
grootte van de populatie, wordt CF
gekwalificeert als een "orphan disease". Ondanks vooruitgang in de behandeling
van CF met antibiotics en mucolytica is de voorspelde levensverwachting voor
een persoon met CF gemiddeld 30 jaar, hoewel de ziekte meerdere organen treft,
wordt de meeste morbiditeit en mortaliteit veroorzaakt door een progressief
verlies van long functie. CF is een autosomale recessieve genetische aandoening
veroorzaakt door een defect in het gen voor de cystische fibrose transmembraan
conductance regulator (CFTR).

Primaire doelstellingen

Het evalueren van de veiligheid en verdraagbaarheid op lange termijn van
lumacaftor in combinatie met ivacaftor bij proefpersonen met cystische fibrose
(CF) die homozygoot of heterozygoot zijn voor de F508del-mutatie van de
corrector van eiwit dat het transport regelt van chloride-ionen door het
celmembraan (CFTR-corrector), en die deelnemen aan het behandelingscohorten in
deel A en deel B

Secundaire doelstellingen

Deel A
*Het evalueren van de doeltreffendheid en duurzaamheid op lange termijn van
lumacaftor in combinatie met ivacaftor bij proefpersonen in het
behandelingscohort van deel A
*Het evalueren van de veiligheid en verdraagbaarheid na behandeling van
lumacaftor in combinatie met ivacaftor bij proefpersonen in het
observatiecohort van deel A

Deel B
Het evalueren van de doeltreffendheid en duurzaamheid op lange termijn van
lumacaftor in combinatie met ivacaftor bij proefpersonen in het
behandelingscohort van deel B

Dit is een fase 3-, multicentrisch rollover-onderzoek met parallelle groepen
met proefpersonen met CF die homozygoot of heterozygoot zijn voor de
F508del-CFTR-mutatie en die hebben deelgenomen aan onderzoek 103, onderzoek 104
of cohort 4 van onderzoek 102. Onderzoek 105 werd opgezet ter evaluatie van de
veiligheid en doeltreffendheid van behandeling op lange termijn van lumacaftor
in combinatie met ivacaftor.

Onderzoek 105 bestaat uit twee delen (deel A en deel B) waarbij de
inschrijvingen parallel zullen plaatsvinden. In deel A zullen proefpersonen uit
onderzoek 103 en onderzoek 104 ingeschreven worden. In deel B zullen
proefpersonen uit cohort 4 van onderzoek 102 ingeschreven worden.
Deel A bestaat uit een behandelingscohort van deel A en een observatiecohort
van deel A, waarbij proefpersonen uit onderzoek 103 en onderzoek 104 zullen
ingeschreven worden. De inschrijvingen in het behandelingscohort van deel A en
het observatiecohort van deel A zullen parallel gebeuren.

Deel B (proefpersonen uit cohort 4 van onderzoek 102) (Patienten uit Nederland
zullen niet deelnemen aan dit deel van de studie)
Deel B zal bestaan uit een behandelingscohort van deel B waarbij proefpersonen
uit cohort 4 van onderzoek 102 zullen ingeschreven worden.

Het behandelingscohort van deel A zal dubbelblind zijn en uit 2 behandelingsgroepen bestaan: > Behandelingsgroep 1: 600 mg lumacaftor eenmaal daags (qd) + 250 mg ivacaftor om de 12 uur (q12h) > Behandelingsgroep 2: 400 mg lumacaftor q12h + 250 mg ivacaftor q12h Proefpersonen die in onderzoek 103 of onderzoek 104 lumacaftor in combinatie met ivacaftor kregen, zullen als volgt in onderzoek 105 gedurende 96 weken dubbelblind dezelfde dosis en hetzelfde regime van het onderzoeksgeneesmiddel blijven ontvangen: - Proefpersonen die werden gerandomiseerd voor behandelingsarm A in onderzoek 103 of onderzoek 104 komen in aanmerking voor opname in behandelingsarm 1 - Proefpersonen die werden gerandomiseerd voor behandelingsarm B in onderzoek 103 of onderzoek 104 komen in aanmerking voor opname in behandelingsarm 2 - Proefpersonen die placebo ontvingen in onderzoek 103 of onderzoek 104 (behandelingsarm C in onderzoek 103 of onderzoek 104) zullen worden gerandomiseerd (1:1) voor 1 van de 2 dubbelblinde behandelingsarmen (behandelingsarm 1 of behandelingsarm 2) Deel A observationele cohorte Proefpersonen in de observationele cohorte van Deel A zullen het onderzoeksgeneesmiddel niet ontvangen en zullen in een periode van circa 2 jaar na hun laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel in onderzoek 103 of onderzoek 104 regelmatig telefonisch worden opgevolgd om de veiligheid na behandeling te beoordelen van de combinatietherapie met lumacaftor en ivacaftor. Het behandelingscohort van deel B (niet van toepassing in Nederland) zal open-label zijn en uit 1 behandelingsgroep bestaan: > Behandelingsgroep 3: 400 mg lumacaftor q12h + 250 mg ivacaftor q12h Proefpersonen die in cohort 4 van onderzoek 102 lumacaftor in combinatie met ivacaftor kregen, zullen in behandelingsgroep 3 ingeschreven worden en gedurende 96 weken dezelfde dosis en hetzelfde regime van het onderzoeksgeneesmiddel krijgen in onderzoek 105 als volgt: > Proefpersonen die het actieve onderzoeksgeneesmiddel kregen in cohort 4 van onderzoek 102 komen in aanmerking voor inschrijving in behandelingsgroep 3 > Proefpersonen die de placebo kregen in cohort 4 van onderzoek 102 komen in aanmerking voor inschrijving in behandelingsgroep 3

Op basis van tot op heden bekende in vitro en klinische gegevens , wordt
verondersteld dat de combinatie van een CFTR corrector en versterkingsmiddel,
zoals respectievelijk lumacaftor en ivacaftor, de ionentransport van chloride
optimaal zal versterken bij patiënten met CF, wat leidt tot belangrijke
verbetering van de longfunctie en andere klinische resultaten . Klinisch bewijs
van concept die de potentie voor verbetering laat zien bij patiënten met CF die
homozygoot zijn voor de F508del CFTR mutatie werd in studie 102 bereikt. In
studie 102, tijdens de 28 dagen van combinatietherapie , een significante
toename van FEV1 is waargenomen in de actieve behandeling cohorten (lumacaftor
600 mg 4dd of 400 mg elke 12 uur in combinatie met 250 mg ivacaftor elke 12 12
uur), terwijl een afname in FEV1 is waargenomen in de placebogroep. Studie 105
zal de lange - termijn effectiviteit en veiligheid van lumacaftor in combinatie
met ivacaftor in CF evalueren bij CF patiënten met homozygoot en heterozygoot
F508del - CFTR mutatie.

Omdat lumacaftor in combinatie met de 250 ivacaftor mg per 12 uur een
experimenteel geneesmiddel is, kunnen er risico's en bijwerkingen zijn die nog
niet bekend zijn. De totale risico voor patiënten die aan dit onderzoek
deelnemen wordt zoveel mogelijk beperkt . Belangrijke veiligheidcriteria ,
strenge controle op de veiligheid van de proefpersonen, contraceptieve eisen en
richtlijnen voor gebruik van co-medicatie zijn opgenomen in het
onderzoeksprotocol. Bovendien dienen alle proefpersonen veiligheids-
controlebezoek(en) te voltooien, ongeacht of zij de onderzoeksmedicatie
dosering hebben voltooid.

Proefpersonen die deelnemen aan studie 105 kunnen rechtstreeks voordeel van
deze studie hebben, echter de potentiële voordelen worden niet verwacht te
blijven aan het einde van de behandelperiode. De informatie die verkregen is
uit studie 105 zal de hoogte van lumacaftor in combinatie met ivacaftor
ontwikkelen en zal de werkzaamheid en veiligheid op lange termijn bepalen
teneinde een aanvraag voor een handelsvergunning te kunnen doen, dat kan leiden
tot een extra behandelingsoptie voor patiënten met CF.

Gebaseerd op gegevens uit niet-klinische en klinische studies tot op heden, en
het potentieel voordeel voor de patiënten met CF voor de ontwikkeling van deze
behandeling , wordt de algehele risico-batenverhouding voor studie 105 als
aanvaardbaar beschouwd .