EEN OPEN-LABEL, MULTICENTRISCHE, DOSIS-ESCALATIE, FASE I-STUDIE MET EEN EXPANSIE-FASE, OM DE VEILIGHEID, FARMACOKINETIEK EN THERAPEUTISCHE ACTIVITEIT TE EVALUEREN VAN RO6895882, EEN IMMUNOCYTOKINE DAT UIT EEN VARIANT VAN INTERLEUKINE-2 (IL-2v) BESTAAT DIE TEGEN CARCINO-EMBRYONAAL ANTIGEEN (CEA) IS GERICHT EN DAT INTRAVENEUS WORDT TOEGEDIEND BIJ PATIËNTEN MET VERGEVORDERDEN/OF GEMETASTASEERDE SOLIDE TUMOREN.

Een lage dichtheid van infiltrerende immuun cellen in de tumor wordt
geassocieerd met een slechte prognose en in de tumor infiltrerende immuun
cellen die niet volledig functioneel zijn. Het activeren van het immuunsysteem
door middel van therapie met cytokinen zoals IL-2 is daarom succesvol gebruikt
voor de behandeling van kanker. Als gevold is IL-2 goedgekeurd als behandeling
voor melanoom en nier-cel kanker. Het nut van IL-2 is echter ernstig beperkt
door een uitgebreid aantal bijwerkingen die gespecialiseerde kennis en zorg
behoeven. RO6895882 is ontwikkeld om bestaande cytokine therapie te verbeteren
door het toevoegen van een aantal functies functies en aanpassingen: (i) het is
een gerichte (targeted) cytokine die specifiek aan het tumor eiwit CEA bindt
(carcinoembryonic antigen). Daarbij hopen de cytokinen op in de tumor zoals
getoond in niet-klinische experimenten en heeft het een verhoogd lokaal effect
vergeleken met niet gerichte (untargeted) cytokinen. (ii) De IL-2 variant
(IL-2v) is voor de helft gemodificeerd zodat het niet langer bindt aan CD25 wat
(mogelijk) resulteert in verminderde long endotheel activatie, (long endotheel
activatie wordt geassocieerd met vasculaire bijwerkingen) en (iii) vertoond
geen voorkeur in activerend effect op regulerende T-cellen die immuun
onderdrukkende eigenschappen hebben. Concluderend, RO6895882 is een specifieke
immuuncytokine met de potentie de antitumor immuun reactie efficiënter en
veiliger te vergroten dan bestaande cytokine therapieën.

Substudie BP28920/IMG
Op de twee deelnemende centra in Nederland zal de imaging substudie met als
titel: "AN OPEN-LABEL PHASE I IMAGING STUDY OF RO6895882 USING 89Zr-LABELED
RO6895882 AS A TRACER, ADMINISTERED INTRAVENOUSLY, IN PATIENTS WITH ADVANCED
AND/OR METASTATIC SOLID TUMORS" worden uitgevoerd, welke de monotherapie
RO6895882 gecombineerd met zirconium-89-gelabeled RO6895882 omvat.

Substudie BP28920/ obinutuzumab:
In alle deelnemende centra zal de obinutuzumab substudie worden uitgevoerd met
als titel: A MULTI-CENTER, RANDOMIZED, OPEN-LABEL
PHASE 1 STUDY TO EVALUATE FEASIBILITY, SAFETY AND PHARMACODYNAMIC EFFECT OF
PRETREATMENT WITH OBINUTUZUMAB PRIOR TO THERAPY WITH RO6895882, AN
IMMUNOCYTOKINE, CONSISTING OF A VARIANT OF INTERLEUKINE-2 (IL-2V) TARGETING
CARCINOEMBRYONIC ANTIGEN (CEA), ADMINISTERED INTRAVENOUSLY, IN PATIENTS WITH
LOCALLY ADVANCED AND/OR METASTATIC SOLID TUMORS, welke de monotherapie
RO6895882 combineerd met een voorbehandeling met RO507259

- Het beschrijven van het veiligheidsprofiel bij een qW, q2W en q3W schema.
- De Maximale Verdraagbare Dosis (MTD) vast te stellen, wanneer gehaald
- De farmacokinetiek PK van RO6895882 monotherapie te beschrijven

Substudy BP28920/IMG
De substudie is ontworpen om de tumortargeting en de verschillen tussen
CEA-positieve en CEA-negatieve tumoren beschrijvend te evalueren.
Tevens willen we kwalitatief de relatie tussen targeting en PD-effecten
beschrijven. We verwachten geen formele inferentiele analyse te gaan doen
vanwege de beperkte poulatiegrootte en de verwachtte variabiliteit in
eindpunten. Het voornaamste doel is exploratief.

89Zr-RO6895882 is de radioactief gemerkte vorm van RO6895882, waarbij de
radioactieve stof zirkonium-89 is gelabeled aan RO6895882. 89Zr-RO6895882 wordt
slechts eenmaal toegediend tijdens deze substudie met beeldvorming. De
radioactieve dosis is laag. De radioactieve dosis maakt het mogelijk om de
verspreiding van RO6895882 door het lichaam te volgen door middel van
beeldvorming (positronemissietomografie [PET]-scan). Verder heeft
89Zr-RO6895882 dezelfde soort werking als de niet-gemerkte stof (RO6895882).

Substudie BP28920/ Obinutuzumab:
- Het bepalen van het effect van een voorbehandeling met obinutuzumab op het
verlagen van de hoeveelheid patiënten met ADA titer op cyclus 4
- Het evalueren van de veiligheid en verdraagbaarheid van toediening van
obinutuzumab gegeven voor een behandeling met RO6895882

Dit is een first-in-human, open-label, multicenter, dosis escalatie fase I
klinische studie van RO6895882 monotherapie met een expansie fase. De studie
zal in drie delen uitgevoerd worden. Deel I is een single ascending dose (SAD)
in cohorten met één patiënt om de veiligheid van RO6895882 te evalueren met een
lage dosis (monotherapie in een qW, q2W of q3W schema. Part III is een uitbreidingsfase van
de qW, q2W en q3W MTD (zoals bevestigd in deel II). Alle delen van de studie
zullen patiënten insluiten met CEA-positieve solide tumoren voor wie er geen
standaard behandeling beschikbaar is. In deel III van de studie zullen ook
minstens 5 patiënten met CEA-negatieve huid of nier tumoren opgenomen worden.

Zie protocol sectie 3 p. 34-36.

substudie BP28920/IMG
Patienten zullen worden verdeeld in 5 groepen:
De pre-imaging groep bevat 2 patienten waarbij getest wordt of RO6895882 via IV
bolus kan worden toegediend. Deze patienten zullen géén 89Zr-RO6895882 krijgen.
Groepen A (CEA positief) en B (CEA-negatief) zullen een lage dosering
89Zr-RO6895882 krijgen toegediend.
Groepen C (CEA positief) en D (CEA-negatief) zullen hoge dosering
89Zr-RO6895882 krijgen toegediend.
Groepen E (CEA positief) en F (CEA positief) krijgen de 2e dosering
89Zr-RO6895882 toegediend op respectievelijk C4D1 en C3D1 (indien "tumor
targetting" wordt geobserveerd bij de 89Zr-RO6895882 PET scan van Cycle 1.

Groepen pre-IMG, A en B zullen starten wanneer deel I van het protocol is
gefinaliseerd. Groep C en D zullen starten wanneer inclusie voor het q2w MAD
van deel II is afgerond. In groep A-D zal per groep minimaal 3 patienten worden
geinlcudeerd. Nieuwe patienten worden alleen in groep E en F geincludeerd als
er 'tumor targetting'' is geobserveerd bij patienten in groep C.

Zie ook protocol sectie 3, p. 33-35

Add. Bij de eerste 3 deelnemers aan het imaging deel van de sub-study zal op
C1D1 een 89Zr-PET scan gedaan worden om een nauwkeurigere dosimetrie mogelijk
te maken van het geconjugeerde 89Zr-RO6895882. De C1D1 scan zal de C1D9 scan
vervangen om de stralingsbelasting voor de patiënt niet te verhogen. Deze
maatregel wordt genomen ter risicovermindering in het geval een onverwachte
bio-distributie plaatsvindt aangezien het een nieuw antilichaam conjugaat
betreft. De verwachte dosimetrie is nu berekend maar dient ook in vivo gemeten
te worden om patiëntveiligheid te kunnen waarborgen.

Substudie BP28920/ Obinutuzumab:
In deze substudie zullen 20 patienten worden behandeld. 15 patiënten worden
gerandomiseerd in de arm met voorbehandling met obinutuzumab en 5 patiënten in
de controle arm zonder voorbehandeling met Obinutuzumab. De patienten in de arm
met voorbehandeling krijgen obinutuzumab intravenous op 2 opvolgende dagen,
Dag-13 en dag -12 (+/- 2 dagen) voor cyclus 1 dag 1 (C1D1) RO6895882 toediening.
Zie ook protocol sectie 3.1 P 53-55

Patienten die geschikt zijn voor deelname worden behandeld met RO6895882 volgens het studie specifieke schema zoals aangeven in appendix 1 van het protocol p. 106-118. Substudie BP28920/IMG Patienten die geschikt zijn voor deelname worden behandeld met RO6895882 en 89Zr-RO6895882 volgens het studie specifieke schema zoals aangegeven in appendix 1 van protocol BP28920/IMG op p. 95-98. Substudie BP28920/ obinutuzumab: Patienten die geschik zijn voor deelname worden behandeld met RO6895882 en RO5072759 volgens het studie specifieke schema zoals aangegeven in appendix1 van Protocol BP28920/ obinituzumab P126-133

Tumoren met CEA overexpressie behandeling met targeted IL-2v heeft de potentie
om substantiële anti-tumor reacties teweeg te brengen met een lagere toxiciteit
dan untargeted, of niet-gemodificeerde IL-2 therapie. Dit zou in de toekomst
mogelijk kunnen resulteren in een groot aantal combinaties met andere
immuuntherapieën of bestaande anti-kanker middelen. Bestaande preklinische data
van RO6895882, samen met uitgebreid klinisch onderzoek naar IL-2 verstrekken
een acceptabele risk-benefit balans voor het klinisch onderzoeken van RO6895882
in vergevorderde kanker patiënten voor wie er geen effectieve standaard
therapie bestaat.

Zie protocol sectie 1.2 p. 31-32.

substudie BP28920/IMG
Zie ook protocol BP28920/IMG p. 30-32.
Aangezien de tracer 89Zr-RO6895882 niet eerder aan mensen is toegediend zijn de
mogelijke bijwerkingen onbekend. Tijdens het inspuiten van de radioactieve stof
bestaat een klleine kans op het optreden van bijwerkingen. De hoevlheid
radioacitiviteit heeft geen behandeleffecten. Wel wordt de patient bloodgesteld
aan geioniseerd straling. De hoeveelheid wordt onder de huidige regelgeving als
verantwoord gezien. De totale extra straling die de patient krijgt als gevolg
van deze tracer is ongeveer 60 mSv.

Substudie BP28920/ obinutuzumab:
Bijwerkingen van RO6895882 zijn gelijk als aan in de hoofdstudie. Mogelijke
risico's van obinutuzumab zijn infusie gerelateerde en/of allergische
reacties en infecties. Voor verdere bijwerkingen zie de patienten informatie.