Onderzoek naar de rol van de mediaal prefrontaal cortex in de consolidatie van schematisch associatieve herinneringen met Transcraniële Magnetische Stimulatie.

We encoderen nieuwe informatie tegen de achtergrond van de al aanwezige kennis.
Nieuwe informatie is samengebracht en ingebouwd in deze bestaande kennis, ofwel
bestaande schemas. De bestaande literatuur suggereert dat de congruentie van
nieuwe informatie met bestaande kennis een positief effect heeft op het later
terughalen van deze informatie. Een serie neurowetenschappelijke studies over
het zogenaamde schema-congruentie effect in dieren en mensen suggereert een
belangrijke rol voor de onderlinge communicatie tussen de mediaal temporaal
kwab (MTL) and medial prefrontaal cortex (mPFC) in de hersenen. Een recent
voorstel suggereert een rol voor de mPFC in het aandrijven van corticale
plasticiteit in de rest van de neocortex, wat verdere integratie van nieuw
informatie met bestaande schemas faciliteert, zowel tijdens encoderen als
reactiveren van deze nieuwe informatie. Het effect daarvan is te meten bij het
later terughalen van deze informatie, wat resulteert in een relatief hogere
activiteit in de mPFC alsmede een hogere connectiviteit tussen de mPFC en
andere neocorticale associatieve gebieden, wat suggereert dat het terughalen
van schema-congruente geheugensporen meer afhankelijk zijn van representaties
die door de mPFC worden gemedieerd.
Naast de bestaande correlationele bewijzen over een relatie tussen de mPFC en
het schema-congruency effect, is het belangrijk om ook bewijs te hebben over de
invloed van mPFC-manipulatie op selectieve verwerking van schema-congruente
associatieve herinneringen.
Een mogelijkheid tot modificatie van het geheugenspoor ontstaat door
reactivatie van geleerde associatieve informatie door middel van de
herpresentatie van een deel van de associatie. Dit leidt tijdelijk tot een
verhoging van corticale plasticiteit onderliggend aan het geheugenspoor.
Verschillende studies hebben aangetoond dat reactivatie van een geheugenspoor
deze kan versterken, wat af te zien is in een verbetering van het uiteindelijke
geheugen, en dat de presentatie van nieuwe informatie na reactivatie een
geheugenspoor ook kan modificeren en verstoren. Twee recente studies hebben
deze reactivatie gecombineerd met hersenstimulatie vlak na reactivatie. Één
studie vond dat electroconvulsieve schokken na reactivatie een geheugenspoor
kunnen uitwissen, terwijl een andere studie vond dat hersenstimulatie met TMS
na reactivatie het uiteindelijke geheugen kan verbeteren.
in de huidige studie combineren wij deze mogelijkheid om door middel van TMS
een gereactiveerd geheugenspoor te modificeren met een schema-manipulatie,
teneinde de selectieve rol van de mPFC in het verwerken van schema-congruente
geheugensporen te onderzoeken.

Primaire doel:

We willen de mogelijkheid om multimodale associatieve herrineringen uit te
wissen onderzoeken, door repetitieve TMS toe te passen op een somatosensorisch
gebied dat een deel van het geheugenspoor representeerd. Specifiek, we
verwachten dat het toepassen van stimulatie op deze hand-representatie van de
somatosensorische cortex in een kritiek moment van tijdelijk verhoogde
plasticiteit zal leiden tot een selectieve prestatievermindering op het later
terughalen van de gereactiveerde herinneringen (vergeleken bij de
stimulatie-controle). We willen ook onderzoeken hoe het toepassen van
stimulatie op de mPFC na reactivatie zal leiden tot een mogelijk selectieve
invloed op de consolidatie en latere terughaling van die associatieve
herinneringen die schema-congruent zijn.

In deze studie beschouwen we multisensorische congruentie met bestaande kennis
als een schema. We gebruiken schema-congruente en schema incongruente
associaties om de invloed van schemas (of voorkennis) op de consolidatie en
uiteindelijke herinnering te testen. Associatieve informatie wordt aangeleerd
op dag 1 in de context van een visueel-tactiel paradigma waar proefpersonen
visuele motieven bestuderen die op willekeurige wijze zijn geassocieerd aan
ofwel schema-congruente (eg. een leren stof en het woord 'jas') danwel
schema-incongruente (eg. zijde als stof, en 'paraplu' als woord) woord-stof
combinaties (zoals in van Kesteren et al., 2010, 2012). We breiden het
paradigma uit door een reactivatie-procedure te gebruiken waarbij een dag na
initieel leren (dag 2) de helft van de associaties word gereactiveerd door een
tactiele exploratie van de bijbehorende stofjes. Deze procedure dient daardoor
als selectieve manipulatie van het consolidatie-proces waar de helft van de
geheugensporen voor de associaties tijdelijk weer labiel (of modificeerbaar)
worden gemaakt.

We gebruiken deze 'labiele' periode om selectief te interfereren met het
consolidatieprocess door het toepassen van een continue theta-burst stimulatie
(40 sec) met een a MC-B70 butterfly coil (Magventure, stimulator is MagVenture,
MagPro X100 with Magoption) voor een stimulatie van dieper gelegen
hersengebieden. We gebruiken drie aparte groepen hier (between-subject
manipulatie), omdat de geheugentaak niet meerdere keren herhaald kan worden bij
dezelfde proefpersonen. Proefpersonen zullen op willekeurige manier in èèn van
de drie groepen worden ingedeeld. Het stimulatie-protocol zal in één groep op
de mPFC worden toegepast. In een andere groep wordt de stimulatie toegepast op
de somatosensibele schors als taakcontrole. In weer een andere
stimulatie-controle groep zal de stimulatie worden toegepast op primaire
motorschors rond de corticale midline in het gebied dat verantwoordelijk is
voor het aansturen van de benen. Bij deze laatste groep verwachten we geen
effect van stimulatie op de taak. We gebruiken deze controle omdat de
gebruikelijke stimulatie-controle (stimuleren van de midline vertex) niet
geschikt is daar hier de onderliggende cortex een veronderstelde
geheugenfunctie heeft.
Vervolgens worden de proefpersonen weer een dag na stimulatie (dag 3)getest op
hun herkenning van de visuele motieven, alsmede hun associatief geheugen
(proefpersonen word gevraagd het juiste woord te selecteren dat bij een motief
behoort).

Zodoende maken we gebruik van een 3 bij 2 bij 2 factorieel design met één
between-group factor (stimulatie), en twee within-group factoren (reactivatie
respectievelijk schema-congruentie) als onafhankelijke variabelen. De
uitkomstvariabelen (afhankelijke variabelen) bestaan uit herkenning (d-prime)
en associatief geheugen (als % correct) op dag 3.

We zullen een 'off-line' repetitive TMS protocol gebruiken met de intentie om een kortdurend effect te berwerkstelligen op het functioneren van de doel gebieden. De interventie bestaat uit een continue 'theta-burst stimulatie' procedure (cTBS), welke in totaal 600 pulses over 40 secondes aflevert. Het stimulatie-protocol bestaat uit een serie van 3 snelle pulses met een frequentie van 50 Hz, en deze series worden op hun beurt weer herhaald met een frequentie van 5Hz. De intensiteit zal worden geijkd naar 80 % van de gemeten actieve motordrempel, volgend op eerdere studies. De actieve motordrempel zal bepaald worden als de minimale intensiteit waar 50 % van de (minstens 5 uit 10) pulses leidt tot een gemeten potentiaal met electromyografische opnamen volgend op de methode van limieten. Hierbij zal de stimulatie worden afgeleverd op de motor hotspot in de centrale sulcus van de primaire motorschors, en worden de electrodes op de bijbehorende effector geplaatst, namelijk de tibialis anterior. Deze motor hotspot is gekozen op basis van een vergelijkbare diepte als het doelgebied in de mediaal prefrontaal cortex. Indien de intensiteit die zodoende wordt bepaald hoger is dan 120% van de waarde van de actieve motordrempel gemeten bij de eerste dorsale interosseous, dan zal de stimulatie-intensiteit worden bepaald op 115% van de waarde van de actieve motordrempel gemeten op de eerste dorsale interosseous. Dit is een voorzorgsmaatregel voor de bepaling van de maximum waarde van de stimulatie-intensiteit, die rekening houdt met een casus waarvan bekend is dat een cTBS procedure waar de intensiteit was bepaald op 120 % van actieve motordrempel van de eerste dorsale interosseousleidde leidde tot een epileptische toeval . Deze interventie zal twee keer worden toegebracht. Een eerste keer zal het protocol worden toegepast om de tolerabiliteit van het protocol te bepalen, voordat daadwerkelijk word begonnen met het verdere experimentele gedeelte (intake). Later wordt het protocol nogmaals toegepast als een experimentele interventie in de reactivatie-sessie (zie studie-design; dag 2). Afhangende van de experimentele groep, zal de stimulatie worden geleverd aan de mediaal prefrontale cortex (neuronavigatie van anatomische midline structuren en de plaatsing van de coil op tweederde van de afstand van vertex naar nasion), somatosensorische schors (neuronavigatie naar de anatomische sensorische schors die de vingerrepresentaties voorstelt), en de primaire motor schors (neuronavigatie naar anatomische midline motorschors die de benen representeert).

Proefpersonen zullen niet direct profiteren van deelname aan deze studie.
Transcranieel magnetische stimulatie (TMS) word veel gebruikt als non-invasieve
hersenstimulatietechniek, gebaseerd op principes van electromagnetische
inductie. Tijdens stimulatie zullen de proefpersonen waarschijnlijk de clicks
van de TMS pulses horen, en een lichte stimulatie van zenuwen en spieren op het
hoofd en in het gezicht ervaren.

Theta-burst stimulatie:
Een recente meta-analyse van de gepubliceerde literatuur over repetitive TMS
(rTMS) concludeerde dat zowel de gerapporteerde symptomen alsmede het algemene
risico op adverse gebeurtenissen bij continue theta-burst stimulatie (cTBS)
vergelijkbaar of lager is dan andere rTMS protocollen met een hoge stimulatie
frequentie. Epileptische insulten zijn gerapporteerd als serieus adverse
gebeurtenis in studies die gebruikmaken van continue TBS, maar komen slechts
eens per in totaal 4500 sessies voor, resulterend in een risico van 0.02%. Wij
nemen maatregelen met het oog op die ene casus waarbij cTBS leidde tot een
toeval, door een meer conservatieve drempel te gebruiken voor de
stimulatie-intensiteit. Het algemene risico op een adverse gebeurtenis word
geschat op 1.1% . De meest gerapporteerde adverse gebeurtenis tijdens TBS is
een tijdelijke hoofd- en nekpijn, wat vergelijkbaar is met andere
rTMS-protocollen. Deze adverse gebeurtenissen werden gerapporteerd bij minder
dan 3% van alle proefpersonen die TBS ondergaan.

Stimulatie van dieper gelegen hersengebieden met de butterfly coil:
Voor deze studie gebruiken we een zogenaamde butterfly coil om dieper gelegen
gebieden in de neocortex te stimuleren. Volgens een recent modeling-artikel is
het stimuleren van locaties op 4 cm en dieper beneden het schedeloppervlakte
waarschijnlijk onveilig, omdat dit mogelijk kan leiden tot een hoge intensiteit
van stimulatie op het oppervlakte van de schedel. De huidige studie zal ernaar
streven om een gebied te stimuleren dat minder diep gelegen is, wat de hogere
risicos bij diepere stimulatie zal verminderen. De stimulatie-intensiteit zal
worden gedefinieerd aan de hand van de motordrempel gemeten tijdens de
stimulatie van de teen/been representatie in de motor cortex. Echter, de
huidige studie zal gebruik maken van een gemeten motorpotentiaal aan de hand
van electromyografie van de tibialis anterior spier (in contrast met andere
studies die keken naar opgewekte visueel waarneembare spiercontracties) tijdens
actieve spiersamentrekking (in contrast met andere studies die het potentiaal
meten tijdens rust). Dit zal leiden tot een uiteindelijk lagere stimulatie
intensiteit. De actieve motordrempel zal specifiek worden gedefinieerd als de
intentsiteit waarop 50 % (5 uit 10) van de afgeleverde pulsen een gemeten motor
potentiaal zal opwekt. De uiteindelijke intensiteit van repetitieve stimulatie
(cTBS) zal dan op 80 % van de actieve motordrempel worden bepaald. Indien de
intensiteit die op deze manier is gedefinieerd boven 120 % van de aMT gemeten
bij electromyografie van de eerste dorsale interosseous, zulen we een
stimulatie intensiteit gebruiken voor het cTBS-protocol wat vastgelegd is
beneden 120% van de gemeten aMT van de eerste dorsale interosseous.
Alle proefpersonen zullen worden gescreened op hun relevante medische
achtergrond en andere veiligheidsaspecten (e.g. de aanwezigheid van metalen
delen in het hoofd). Over het geheel beschouwd, zijn het risico en de opgelegde
last bij deelname als laag te beschouwen, en we verwachten daarom geen serieus
adverse gebeurtenissen tijdens het project.