Beeldvorming van microglia in de grijze stof met [18F]DPA-714 in progressieve MS patienten

Multipele Sclerose (MS) is de meest voorkomende niet traumatische neurologische
ziekte in jong volwassenen. Het is een auto-immuun ziekte getypeerd door
inflammatoire demyelinisatie and axonale transectie op meerdere plekken in het
centraal zenuwstelsel. Ongeveer 80% van de patiënten worden initiëel
gediagnosticeerd met het relapsing-remitting (RRMS) type, waarbij er
exacerbatie van neurologische klachten zien gevolgd door gedeeltelijke of
gehele remissie. Bij circa 70% van deze patiënten gaat de ziekte na verloop van
tijd over in een progressieve vorm ,waarbij er een geleidelijke achteruitgang
is. Dit type MS wordt secundair progressief genoemd (SPMS). Daarnaast is er een
derde vorm van MS waarbij de ziekte vanaf het begin af aan progressief
verloopt, primair progressief (PPMS).

MS wordt traditioneel beschouwd als een ziekte van de witte stof van het
centraal zenuwstelsel. Echter, focale demyelinisatie zoals afgebeeld met MRI
scan kan niet alle neurologische en cognitieve klachten van MS patiënten
verklaren. Histologische studies hebben aangetoond dat de grijze stof ook
betrokken is bij het ziekte proces en dan met name bij de SPMS en PPMS
patiënten. Hierbij is een grotere hoeveelheid grijze stof lesies gerelateerd
aan een minder gunstig ziektebeloop. Uit histologische studies blijkt verder
dat deze grijze stof lesies niet gepaard gaan met infiltrerende leukocyten en
de bloed-hersen-barrière intact blijft, dit in tegenstelling tot de kenmerkende
lesies in RRMS. In post-mortem studies wordt er wel een grote hoeveelheid
geactiveerde microglia gezien in deze grijze stof lesies. In de progressieve
vormen van MS lijken er dus een andere pathofysiologische processen een rol te
spelen dan bij RRMS. Dit is goed passen bij het feit dat de huidige
immunomodulerende medicatie die RRMS kan afremmen geen effect heeft bij de
progressieve MS patiënten.

Het doel van dit onderzoek is om de actieve microglia achter de gesloten
bloed-hersen-barrière in de grijze stof lesies in progressieve MS patiënten in
vivo zichtbaar te maken. Door deze vorm van inflammatie middels PET scan te
kwanitificeren, willen we de mate van ziekte activiteit vaststellen in
progressieve MS patiënten. De gebieden van microglia activatie willen we
correleren aan de lesies zoals we die zien op de MRI scans. Daarnaast willen
dit in verband brengen met de neurologische scores en cognitieve klachten van
de patiënt. Hiermee zou mircoglia activatie zoals vastgesteld met PET scans op
termijn een uitkomstmaat kunnen zijn die gebruikt kan worden in onderzoek naar
geneesmiddelen voor de momenteel onbehandelbare progressieve vormen van MS.

Voor het in vivo kwantificeren van geactiveerde microglia gebruiken we de
tracer [18F]DPA-714. Dit is een tweede generatie TSPO radioligand, waarvan in
eerder onderzoek een hoge affiniteit en specificiteit voor geactiveerde
microglia is aangetoond. In deze keuze weegt mee dat deze tracer fluorine-18
gebonden is. Dit geeft de tracer een langere halfwaarde tijd ten opzichte van
11C radioliganden (109.8 minuten tov 20.4 minuten), wat de klinische
toepasbaarheid vergroot.
Voor deze pilot studie willen we 13 PPMS of SPMS patiënten en 10 gezonde
controle personene includeren.

Voor zowel de MS patiënten als de gezonde controle personen bestaat deze studie
uit 3 onderdelen:
1. Screening middels neurologisch en lichamelijk onderzoek, vragenlijsten en
bloedafname.
2. MRI scan met toediening van het contrastmiddel gadolinium.
3. PET-CT scan met gebruik van [18F]DPA-714 en met arteriële bloedafname.

De risico's die voor proefpersonen verbonden zijn aan het onderzoek zijn 1)
blootstelling aan straling, 2) idiosyncratische reactie op de tracer bij
PET-scan, 3) plaatsing van intra-veneuze en intra-arteriële katheters, 4)
ongemak tijdens het scannen, 5) bloedafname, 6) toevalsbevinding.

1) Toediening van 250 MBq [18F]DPA-714 zal resulteren in een stralingsbelasting
van ongeveer 5.25 mSv. De low-dose CT-scan van de hersens geeft een stralings
dosis van 0.5 mSv, waardoor de totale stralingsbelasting per proefpersoon 5.75
mSv zal zijn. Dit valt volgens de International Commission on Radiological
Protection (ICRP) in risco categorie IIb. Dit is gerechtvaardigd wanneer de
stralingsbelasting "directly aimed at the cure or prevention of disease". Dit
is hier het geval, gezien de rol die geactiveerde microglia waarschijnlijk
speelt in de neurodegeneratie geassocieerd met MS, wat kan leiden tot de
ontwikkeling van specifiek op neuroinflammatie gerichte behandelprotocollen.
2) Idiosyncratische reactie op de veneus ingespoten tracer [18F]DPA-714 zoals
gebruikt in deze is niet waarschijnlijk. [18F]DPA-714 is eerder in meerdere
studies gebruikt bij mensen en er zijn nooit bijwerkingen gemeld bij een dosis
zoals beschreven in deze studies. Gedurende elke injectie van de tracer zal er
een arts beschikbaar zijn.
3) Intaveneuze en intra-arteriële cannulatie geeft een zeer klein risico op
infectie en bloeden. Dit zal worden voorkomen door het gebruik van de juiste
technieken en materialen.
4) Het onbeweeglijk stil liggen in de PET en MRI scanner kan leiden tot ongemak
of bij sommige patiënten tot gevoelens van angst. De proefpersonen zullen
vooraf vertrouwd gemaakt worden met de onderzoek- en scanruimtes. Ons personeel
zal beschikbaar zijn om ondersteuning te bieden, angst te verminderen, het
comfort van de proefpersonen te optimaliseren en, indien gewenst, de
preofpersoon uit de scanner te begeleiden.
5) Bijwerkingen van bloedafname worden geminimaliseerd door uitsluiting van
patiënten met een laag hemoglibinewaarde (voor mannen Hb < 8 mmol/liter en bij
vrouwen < 7 mmol/liter). Tijdens de gehele PET procedure zal niet meer dan
250ml bloed worden afgenomen. Deelnemers die in de 4 maanden voorafgaande aan
de PET scan een aanzienlijke bloedverlies hebben gehad of bloed hebben
gedoneerd worden uitgesloten van deze studie. Daarbij worden de proefpersonen
geadviseerd geen bloeddatie te ondergaan binnen vier maanden na deelname aan
deze studie.
6) Bij het bloedonderzoek tijdens de screening en bij de MRI-scan kan er een
toevalsbevinding worden gedaan. Wanneer zo een nieuwe bevinding consequenties
heeft voor de proefpersoon, zal deze bevinding aan de patiënt en de huisarts
worden medegedeeld. Indien een proefpersoon dit niet wil, kan hij/zij niet
deelnemen aan deze studie.