Het effect van intraveneuze suppletie van ascorbinezuur op wondgenezing bij vaatchirurgische patiënten

Vaatchirurgische patiënten komen in aanmerking voor een revascularisatie
ingreep om de doorbloeding in het desbetreffende weefsel te verbeteren. Case
reports uit het Meander Medisch Centrum tonen dat het genezingsproces van
operatiewonden van dergelijke ingrepen soms verre van optimaal is. Dit levert
voor de patiënt een langdurige situatie op met kans op infecties, frequent
ziekenhuis bezoek en eventueel re-OK. Ascorbinezuur suppletie bij de case
reports leverde opmerkelijk snel en goed resultaat op het genezingsproces.
Achtergrond informatie kan dit theoretisch bevestigen.

Ascorbinezuur is betrokken bij diverse processen in het lichaam, waaronder
weefselherstel. Hierbij heeft het na weefselbeschadiging een functie in het
migreren van neutrofielen gedurende de inflammatiefase en een functie in het
vormen van cross-links tussen collageen tijdens de proliferatie fase. Tevens is
bij trauma patiënten gevonden dat ascorbinezuur spiegels bij opname beduidend
lager lagen dan binnen een gezonde populatie. Dit suggereert mogelijke depletie
ten gevolge van weefselschade.

In 1974 is reeds in een RCT onder 20 chirurgische patiënten aangetoond dat
ascorbinezuur in een dosering van 500mg 2dd oraal versus placebo na een maand
een significante reductie van het wondoppervlak gaf van doorligwonden bij
dwarslaesie patiënten. Een dergelijk effect is getracht te reproduceren in een
studie onder verpleeghuispatiënten waarbij 2dd 500mg ascorbinezuur oraal is
vergeleken met 2dd 10mg oraal met als eindpunt de reductie van wondoppervlak
per week gedurende 12 weken. Hierbij werd geen verschil gevonden. Een pilot
studie in het Meander Medisch Centrum onder vaatchirurgische patiënten toonde
dat 36% een ascorbinezuurspiegel beneden het gewenste niveau (streefwaarde 25
µmol/L) had. In een andere studie zijn ascorbinezuur spiegels vergeleken bij
patiënten met een ulcus aan het been versus patiënten zonder een ulcus. Hieruit
kwam naar voren dat de prevalentie van lage tot zeer lage spiegels significant
hoger lag bij de ulcus groep. Of dit verband causaal is komt hieruit echter
niet naar voren.

Diverse proefdier studies hebben naar effecten van ascorbinezuur gekeken. Drie
groepen ratten welke behandeld zijn met placebo versus ascorbinezuur
100mg/kg/dag i.m. versus ascorbinezuur 200mg/kg/dag i.m. zijn onderling
vergeleken op basis van genezing van een gastrointestinale anastomose na
darmresectie. Hierbij kwam een positieve correlatie naar voren tussen de
anastomose sterkte en ascorbinezuur dosering. Een significant verschil in
wondgenezing werd eveneens gevonden bij een ander ratonderzoek. Hierbij is het
effect van ascorbinezuur (100mg/kg oraal) versus controle onderzocht op de
genezing van end-to-end anastomoses na een gastrointestinale resectie. Het
effect was significant in het voordeel van de ascorbinezuur groep. Eenzelfde
effect werd gevonden bij vergelijking van ratten, onderverdeeld in vier
groepen. Hierbij werd een controle groep vergeleken met een vitamine a i.m.
groep, een ascorbinezuur 100mg/kg/dag oraal groep en een vitamine a i.m. +
ascorbinezuur oraal groep. Hierbij werd verminderde adhesie, inflamatie en
fibrose gevonden in het voordeel van de vitamine a + ascorbinezuur groep.

Tijdens een operatieve ingreep ontstaat er oxidatieve stress. Het effect
hiervan op de ascorbinezuurspiegel is onderzocht en toont een duidelijke afname
tijdens een operatie. Daarnaast bevindt zich onder de populatie
vaatchirurgische patiënten een groot aantal rokers. Roken werkt eveneens
oxidatief. Rokers hebben daardoor circa 30% hogere doseringen ascorbinezuur
nodig om eenzelfde spiegel te bereiken als niet rokers. Al deze effecten kunnen
een verklaring zijn voor slechtere wondgenezing bij vaatchirurgische patiënten.

In deze dubbelblind placebo gecontroleerde gerandomiseerde studie wordt gekeken
naar het effect van eenmaal daagse intraveneuze suppletie met ascorbinezuur
gedurende vier dagen startend 1 uur preoperatief. Als primair eindpunt wordt de
procentuele wondgenezing van de operatiewond 4 weken na operatie genomen.
Secundair wordt gekeken naar de procentuele wondgenezing van een eventueel
ulcus aan de onderste extremiteiten 4 weken na operatie, het aantal
wondinfecties binnen 30 dagen vanaf de operatiedag, het aantal en soort
complicaties binnen 30 dagen vanaf de operatiedag, de opnameduur vanaf de
operatiedag, het aantal heropnames binnen 30 dagen vanaf de operatiedag en het
aantal overlijdensgevallen binnen 30 dagen vanaf de operatiedag.

Bij studies naar wondgenezing wordt veelal gebruik gemaakt van de tijd tot
totale wondgenezing als primair eindpunt. In dit onderzoek wordt daar vanaf
geweken. Voor de haalbaarheid van het onderzoek binnen de beschikbare termijn
is de tijd tot totale wondgenezing waarschijnlijk niet realistisch. Uit de
literatuur blijkt de mate van wondgenezing na 4 weken prognostisch echter een
duidelijke factor te zijn voor de uiteindelijke kans op totale wondgenezing.

Binnen dit onderzoek zullen zowel deficiënte als niet-deficiënte patiënten
geïncludeerd worden. Het al dan niet deficiënt zijn hangt af van de
streefwaarde die gehanteerd wordt. De huidige streefwaarden voor ascorbinezuur
zijn gebaseerd op het optreden van Scorbutus (scheurbuik) en liggen in
Nederland rond de 2 - 35 µmol/L (Meander MC 25 µmol/L). Het is echter maar de
vraag of deze streefwaarde ook de ondergrens is voor de diverse andere
processen waarbij ascorbinezuur een rol speelt. Voor de bevordering van
wondgenezing is momenteel nog geen streefwaarde bekend. Daarnaast ontstaat er,
zoals eerder vermeld, oxidatieve stress tijdens een operatieve ingreep. Dit kan
ervoor zorgen dat patiënten die volgens de huidige streefwaarden als
niet-deficiënt bestempeld worden, gedurende de ingreep deficiënt kunnen worden.
Het is enerzijds van belang om te weten of dat binnen onze populatie ook plaats
vindt en anderszijds geeft het informatie of het voorgestelde suppletieschema
voldoende is om deze dip te voorkomen.
Gezien de extra informatie die de niet-deficiënte groep op kan leveren en de
minimale risico*s die het gebruik van ascorbinezuur met zich meebrengt is er
daarom voor gekozen niet te includeren op basis van de uitgangs
ascorbinezuurspiegel.

Het onderzoeken van het effect van ascorbinezuur bij deze categorie patiënten
is interessant. Indien er daadwerkelijk een effect bestaat, dan kan dit leiden
tot een goedkope, eenvoudige en veilige interventie bij een kwetsbare
patiëntengroep.

Primair:
Versnellen van wondgenezing na 30 dagen bij patiënten die een open
revascularisatie van de onderste extremiteiten hebben ondergaan na behandeling
met 4 giften van 2 gram ascorbinezuur op 4 opeenvolgende dagen, waarvan de
eerste gift ca. 1 uur preoperatief gegeven wordt.

Secundair:
Indien preoperatieve aanwezigheid van ulcera aan de onderste extremiteiten:
Versnellen van wondgenezing van de ulcera aan de onderste extremiteiten na 30
dagen.

Verminderen van het aantal postoperatieve complicaties binnen 30 dagen
postoperatief (wondinfecties, heropnames, all cause complicaties, overlijden).

Verkorten van de opnameduur postoperatief.

Dubbelblind placebo gecontroleerde gerandomiseerde monocenter studie.

Interventiegroep krijgt 4 giften van 2000mg ascorbinezuur (20ml) intraveneus op 4 opeenvolgende dagen. Controlegroep krijgt 4 giften van NaCl 0.9% (20 ml) intraveneus op 4 opeenvolgende dagen. De eerste gift wordt in beide situaties ca. 1 uur preoperatief gegeven.

Patiënten ondervinden geen hinder van de toediening van de studiemedicatie
aangezien zij wegens de ingreep al een venflon hebben. Daarnaast ondervinden
zij minimaal ongemak door een zestal bloedafnames gedurende het onderzoek. Er
is geen additionele belasting in de vorm van vragenlijsten, noch in de vorm van
extra polikliniek bezoeken. Alle metingen vinden plaats tijdens de reguliere
poliklinische bezoeken.

De kans dat patiënten bijwerkingen gaan ondervinden van de toegediende
hoeveelheden ascorbinezuur is klein. De gebruikte dosering is geregistreerd en
kan in enkele gevallen aanleiding geven tot misselijkheid en diarree. Bij
langdurig gebruik is de kans op bijwerkingen groter. Binnen de kaders van dit
onderzoek worden er echter slechts 4 giften toegediend, waarbij de verwachte
kans op bijwerkingen minimaal is.

De kans op nog onbekende bijwerkingen is nagenoeg niet aanwezig omdat het
gebruikte medicijn al geruime tijd geregistreerd is.