Risico stratificatie bij patienten met Barrett slokdarm: Een pilot studie naar het gebruik van biomarkers in de patientenzorg.

Barrett slokdarm is de voorloper van adenocarcinoom van de slokdarm, de
incidentie van deze vorm van kanker is sinds 1970 met >500% gestegen. Door
slechte risico stratificatie is effectieve preventie van slokdarmkanker
moeilijk. De enige veel gebruikte prognostische factor is de dysplasie, welke
slecht reproduceerbaar is en inaccuraat. Recent ontwikkelde biomarker panels
zorgen mogelijk voor een meer precieze risico stratificatie, zodat Barrett
patiënten met een hoog risico op maligne progressie vroeg geïdentificeerd
kunnen worden voor endoscopische interventie.

Slokdarmkanker neemt hard toe in incidentie en heeft een zeer slechte 5-jaars
overleving van minder dan 15%. Eerder onderzoek heeft aangetoond dat een vroege
diagnose de uitkomst kan verbeteren. Een dergelijke vroege diagnose zou ook
haalbaar moeten zijn, gezien de aanwezigheid van een premaligne aandoening,
Barrett slokdarm. De voordelen van surveillance bij deze patiënten zijn echter
controversieel door het lage conversie percentage van Barrett slokdarm naar
kanker en door problemen met sampling bias en de histologische beoordeling van
biopten. Op basis van kosten-effectiviteitsanalyses is duidelijk geworden dat
alleen patiënten met een hoog risico op het ontwikkelen van kanker in
aanmerking zouden moeten komen voor profylactische behandeling. Aangezien de
histologische beoordeling bij Barrett patienten tekort schiet bij deze risico
stratificatie, ondergaan alle Barrett patienten, inclusief patienten met een
zeer laag progressie risico, momenteel regelmatige surveillance endoscopieen.
Bij deze surveillance endoscopien worden willekeurige biopten genomen om
eventuele dysplasie op te sporen. Deze biopten kunnen echter de dysplastische
gebieden missen, wat kan leiden tot het onder-diagnosticeren van dysplasie.
Daarnaast is dysplasie een zeer subjectieve pathologische diagnose, wat kan
leiden tot misclassificatie van patienten. De diagnose dysplasie is echter van
doorslaggevend belang voor de behandeling van Barrett patienten, waarbij
patienten zonder dysplasie onder surveillance blijven en patienten met
hooggradige dysplasie of intramucosaal carcinoom een therapeutische interventie
ondergaan. Patienten met laaggradige dysplasie krijgen soms ook behandeling
aangeboden of worden in een intensief surveillance programma opgenomen. Als
gevolg van dit algoritme worden veel patienten met een zeer laag risico op
maligne progressie onderworpen aan herhaalde endoscopieen, welke risico*s en
psychologische stress meebrengen, als ook aanzienlijke kosten. Aan de andere
kant worden hoog risico patienten mogelijk gemist door sampling bias,
misclassificatie van dysplasie of inadequate surveillance door slechte
compliantie of gebrek aan capaciteit. Het huidige beleid bij patienten met
Barrett slokdarm schiet dus tekort en gaat gepaard met buitensporige kosten.

Wanneer we in staat zijn om te bepalen welke Barrett patienten het grootste
risico op progressie naar slokdarmkanker hebben, dan kan de uitkomst bij deze
patienten, als ook de kosten-effectiviteit van de zorg sterk verbeteren. In een
retrospectieve validatie studie heeft de huidige groep onderzoekers een
biomarker panel ontdekt en gevalideerd, dat in deze studie zal worden gebruikt
om patienten met een hoog risico op slokdarmkanker te identificeren. Met deze
pilot studie wordt informatie verzameld over de haalbaarheid van een
internationale, prospectieve validatie studie. Deze prospectieve validatie
studie zal Barrett patienten zonder dysplasie of met laaggradige dysplasie, met
een hoog risico op progressie op basis van biomarker expressie, randomiseren
naar een endoscopische interventie of reguliere surveillance. Patienten met een
laag risico op basis van biomarker expressie zullen gewoon onder surveillance
blijven. Hierbij zal de progressie uitkomst worden vergeleken tussen de hoog
risico surveillance groep en de laag risico surveillance groep (om de
nauwkeurigheid van het panel te bepalen voor het voorspellen van risico) en zal
de progressie uitkomst worden vergeleken tussen de hoog risico behandel groep
en de hoog risico surveillance groep (om te bepalen of een endoscopische
behandeling van juist geselecteerde patienten het risico op maligne progressie
kan verminderen). Een dergelijke benadering zal een nieuw paradigma
aankondigen, waarbij het beleid bij deze patienten wordt bepaald op basis van
hun toekomstige risico op het krijgen van kanker, gebruik makend van
objectieve, makkelijk te bepalen markers. Als dit succesvol blijkt, dan kunnen
we onze middelen richten op hoog risico patienten en dus patienten met een laag
risico op kanker onnodige, invasieve en dure interventies besparen, terwijl
tegelijkertijd het risico op kanker in de hoog risico groep kan worden
verlaagd. De huidige technische ontwikkelingen in biomarker onderzoek en
veilige en effectieve endoscopische behandelmodaliteiten (endoscopische
resectie en radiofrequente ablatie) maken de tijd rijp voor het uitvoeren van
een dergelijke studie.

Primaire doel
Het verzamelen van informatie over de haalbaarheid van een prospectieve,
internationale multicenter studie, waarbij op basis van risico stratificatie
naar aanleiding van biomarker expressie, patienten met een hoog risico op
slokdarmkanker worden gerandomiseerd naar radiofrequente ablatie (RFA) of
endoscopische surveillance (jaarlijks oesophagogastroduodenoscopie), en
patienten met een laag risico op slokdarmkanker reguliere endoscopische
surveillance ondergaan.

Secundaire doel
Het ontwikkelen van protocollen, standard operating procedures, en andere zaken
die nodig zijn voor het indienen van een beursaanvraag bij de National Cancer
Institutes voor een multicenter studie naar ablatietherapie bij Barrett
patienten.

De onderzoekers hebben eerder een validatie studie afgerond, waarin ze een
biomarker panel hebben geidentificeerd dat, bij Barrett patienten zonder
dysplasie of met laaggradige dysplasie, kan voorspellen welke patienten
progressie naar slokdarmkanker zullen vertonen. Dit biomarker panel, bepaald
door het lab van Fitzgerald, omvat ploïdie (m.b.v. image cytometrie), AOL
(immunohistochemie (IHC)), p53 (IHC), cycline A (IHC) en dysplasie. Deze
markers zijn gevalideerd en het is bewezen dat ze zeer goed progressie naar
slokdarmkanker kunnen voorspellen, als ook de aanwezigheid van occulte
maligniteit elders in het Barrett segment kunnen aantonen. Het uiteindelijke
panel van gevalideerde biomarkers zal in deze studie worden gebruikt om
patienten te identificeren die een hoog risico op slokdarmkanker hebben.

Voor deze studie zullen 100 patienten worden gerekruteerd, verdeeld over 5
centra (Universiteit van North Carolina, University Hospitals Case Medical
Center, Cambridge Univeristy Hospital, Academisch Medisch Centrum Amsterdam en
het Medisch Centrum Alkmaar). De specifieke doelen van deze pilot studie zijn:
1) Aantonen dat het internationale, multicenter team samen kan werken,
2) De logistiek bepalen rondom het *real-time* aantonen van de biomarkers,
zodat in de toekomstige interventie studie de resultaten invloed kunnen hebben
op het bepalen van het klinisch beleid, en
3) Data aanleveren om een power berekening te kunnen doen voor de interventie
studie

Deelnemers aan de studie zullen een vragenlijst invullen, waarin wordt gevraagd
naar de hypothetische bereidheid om deel te nemen aan een studie waar bij
gerandomiseerd wordt tussen endoscopische behandeling (RFA) en surveillance.

Bij de deelnemende patienten zullen biopten worden afgenomen, welke zullen
worden getest op alle biomarkers in het panel. De uitkomst van het biomarker
onderzoek zullen niet worden teruggekoppeld aan de centra. In lijn met het
huidige klinische beleid, zullen patienten met laaggradige dysplasie
behandeling met RFA aangeboden krijgen. Patienten met laaggradige dysplasie die
niet opteren voor behandeling zullen binnen een jaar hernieuwde endoscopische
surveillance ondergaan. Patienten zonder dysplasie zullen, volgens de geldende
richtlijn, na 3-5 jaar opnieuw een surveillance endoscopie ondergaan.

De doelen van deze pilot studie zijn om te bepalen hoe groot het aandeel
patienten is dat in de hoog risico groep ingedeeld wordt, om aan te tonen dat
biomarker analyse in een grote groep patienten efficiënt verricht kan worden,
om aan te tonen dat het verrichten van de endoscopische interventie (RFA)
haalbaar is, om 1-jaars follow-up gegevens te genereren aangaande maligne
progressie in de hoog risico groep (om te gebruiken in de sample size
berekening voor de grote prospectieve interventie studie), en om het
samenwerkingsverband tussen de deelnemende centra te beschrijven.

Volgens de huidige internationale richtlijnen ondergaan patienten met Barrett
slokdarm regelmatig endoscopien met biopten om de aanwezigheid van dysplasie te
bepalen. Tijdens deze endoscopien hebben deze patienten een zeer klein risico
op het krijgen van een bloeding als gevolg van de biopten. Voor deze studie
zullen deelnemende patienten geen extra endoscopien ondergaan, anders dan
voorgeschreven in de geldende richtlijnen. Tijdens de endoscopien die worden
verricht voor deze studie worden echter extra biopten genomen uit het Barrett
segment (uit elke twee centimeter van het Barrett segment worden 2 extra
biopten genomen). Naast de 4 standaard surveillance biopten per 2 centimeter
van het Barrett segment die voor diagnostiek worden afgenomen, zullen de extra
biopten voor deze studie geen significante toename van het bloedingsrisico
teweeg brengen.
Het endoscopisch onderzoek kan 10-15 minuten langer duren, in vergelijking met
een reguliere surveillance endoscopie.
Patienten zal worden een gevraagd om een korte vragenlijst in te vullen. Hierop
wordt gevraagd naar de hypothetische bereidheid om deel te nemen aan een
onderzoek waarbij gerandomiseerd zal worden tussen endoscopische behandeling
(RFA) of reguliere surveillance. Daarnaast dienen patienten een kwaliteit van
leven vragenlijst in te vullen, waarmee de gezondheid gerelateerde kwaliteit
van leven wordt gemeten, als ook perceptie van gezondheid en angst voor maligne
progressie worden gemeten. Deze kwaliteit van leven vragenlijst zal slechts 15
minuten in beslag nemen. Daarnaast bevat deze geen vragen die inbreuk maken op
de persoonlijke integriteit van de proefpersonen.

Gezien de zeer minimale extra belasting en risico*s voor deelnemende patienten,
in verhouding tot reguliere endoscopische surveillance, lijkt ons het uitvoeren
van deze studie gerechtvaardigd.