Optimalisatie van behandeling en follow-up van patienten met acute porfyrie.

De acute porfyrieën zijn een groep metabole aandoeningen die gekarakteriseerd
worden door aanvallen van buikpijn en neuropathie. Ernstige aanvallen kunnen
gepaard gaan met hypertensie, tachycardie, hyponatriemie en neurologische
symptomen als pareses, psychose en epileptische aanvallen. Deze aanvallen
kunnen worden uitgelokt door onder andere vasten, medicatie gebruik,
menstruatie, alcohol gebruik en roken. Onbehandeld kunnen ze tot de dood leiden.

De klachten worden veroorzaakt door verminderde activiteit in enzymen die
belangrijk zijn in de haem-synthese cyclus; porfobilinogeen deaminese (acute
intermitterende porfyrie), protoporfyrinogen oxidase (variegate profyrie),
corproporfyrinogeen oxidase (hereditaire coproporfyrie). Hierdoor stapelen zich
schadelijke voorloperstoffen van het haem zoals delta-aminolevulinic acid
(d-ALA) en verscheidene porfyrines zich op in het lichaam en kunnen leiden tot
de verschillende klachten.

De drie hierboven beschreven porfyrieën zijn autosomaal dominant overervende
aandoeningen en screening en counseling voor familieleden van patiënten kan
belangrijk zijn, zodat aanvallen op tijd herkend kunnen worden en met leefstijl
adviezen wellicht voorkomen kunnen worden. Ongeveer 20% van de patiënten met
acute porfyrie heeft minimaal één acute aanval tijdens zijn leven en ongeveer
5% heeft vaak terugkerende aanvallen. In families met porfyrie is er een grote
verscheidenheid aan verschillende fenotypen en het is nog onbekend wat voor
deze variatie zorgt.

Naast de kans op een acute aanval hebben patiënten met porfyrie ook een
verhoogde kans op lange termijn complicaties van de ziekte: hypertensie,
chronisch nierfalen en hepatocellular carcinoom. Het risico op een
hepatocellulair carcinoom bij porfyrie patiënten zonder lever cirrose is
vergelijkbaar met patiënten die hepatitis C geïnduceerde levercirrose hebben.

(zie ook: C1. Protocol, bladzijde 12, paragraaf 2)
Primair doel:
- Het verbeteren van de risico-inschatting voor acute aanvallen en complicaties
van patiënten met acute porfyrie.

Secundaire doelen:
1. Gegevens en statistieken verzamelen over de ziekte als mortaliteit,
morbiditeit ed.
2. Bepalen wat uitlokkende / luxerende factoren zijn voor acute aanvallen en
lange termijn complicaties (hypertensie, nierfunctiestoornissen,
hepatocellulair) van de ziekte.
3. Evaluatie van huidige follow-up en preventie voor complicaties van de ziekte.

Hoofdvraag: Kan betere geno- en fenotypering leiden tot een betere risico
inschatting om zo te voorspellen welke mensen at-risk zijn voor het krijgen van
een acute porfyrie aanval, mede als hypertensie, nierfalen en hepatocellulair
carcinoom.

Vraagstellingen:
1. Is er een verhoogde mortaliteit en/of morbiditeit bij families met acute
porfyrie en vergelijking met de Nederlandse populatie?
2. Kunnen we voorspellen welke patiënten at risk zijn voor aanvallen en lange
termijn complicaties?
3. Is het huidige follow-up / screeningsschema voor hepatocellulair carcinoom
bij porfyrie adequaat:
4. Is de prognose voor een HCC gevonden door screening bij deze patienten beter
dan tumoren gevonden ná de start van klachten. Kan een HCC dat gediagnostiseerd
is tijdens screening curatief behandeld worden?
5. Wat is de last van screening voor patienten / carriers? Gebaseerd op Quality
of Life en andere kwalitatieve vragenlijsten.
6. Kan het verschil in frequentie van acuut porfyrische aanvallen verklaard
worden door verschillen in de hepatische enzym activiteit tussen verschillende
patienten?
7. Hebben patienten met acute aanvallen meer stress en hogere haar cortisol
levels vergeleken met asymptomatische cases en controles?

(zie ook: C1. Protocol Study Design, pagina 13, paragraaf 3)
1. Retrospectieve familie studie naar de genealogische data van alle families
in Nederland met een DNA-geconfirmeerde porfyrie diagnose.
2. Prospectieve genotype/fenotype-variatie case control studie

(zie ook: C1. Protocol, page 27/28, paragraaf 11.4)
De belasting van dit onderzoek voor porfyrie patienten zal niet afwijken van de
zorg die normaal gegeven wordt in het ziekenhuis, naast de extra tijd
(geschatte tijd +/- 1 uur) die gespendeerd zal worden aan het afnemen van
gestandardiseerde vragenlijsten. Onderzoeken als bloeddrukmetingen, bloed/urine
afnames vallen voor deze populatie onder de standard-care. Deze patienten
zullen gezien worden tijdens routine controle afspraken en zorgt dus voor geen
alternatieve belasting. De risicos van bloedafname bestaan uit het ontstaan van
een hematoom op de afnameplaats en infectie van de afnameplaats.

De controles zijn niet-aangedane sibs, vrienden, en partners van de cases. Zij
komen in principe al mee als begeleiders van de cases naar de polikliniek.

Alleen wilsbekwame patienten en controles van 18 jaar en ouder worden gevraagd
voor deelname aan de biopsie. Ze krijgen een uitleg over het onderzoek van een
van de onderzoeksmedewerkers en de risico's van de 20G-FNB van de lever zullen
uitvoerig besproken worden. De meeste studies naar complicaties van biopsieën
zijn gebaseerd op onderzoeken met een dikkere 16G-FNB naald bij patienten met
pre-existente leverziekte. Daar de levers van onze patienten en controles
niet-cirrhotisch zijn verwachten we een lager risico bij onze populatie. Het
risico bestaat volgens de literatuur vooral uit pijn en kleine bloedingen
(5.6%). Verder is er een 1.7% kans op een ergere complicatie (opname of
bloeding die gestopt moet worden middels interventie). Het risico op sterfte is
0.06%.

Het is ook voor de proefpersonen mogelijk mee te doen aan dit onderzoek zonder
een 20G-FNB van de lever te ondergaan. Op het informed consent formulier is een
aparte toestemmingsvraag voor de 20G-FNB.