Een multicenter, open-label fase I onderzoek met dosisescalatie van de DNA-PK-remmer MSC2490484A bij deelnemers met gevorderde solide tumoren of chronische lymfatische leukemie

De meeste behandelingen tegen kanker werken door het DNA in de kanker cellen te
beschadigen, maar soms kunnen deze cellen zichzelf repareren. Als dit gebeurt,
dan is de behandeling tegen kanker niet zo effectief, de ziekte verbetert niet
en kan zelfs verergeren.
Een hoog gehalte van DNA-afhankelijke proteine kinase (DNA-PK) is gevonden in
patienten met chronische lymfatische leukemie (CLL). DNA-PK helpt bij het
herstellen van deze beschadigde kankercellen. De studie medicatie is een DNA-PK
inhibitor, en is bedoeld om het herstel van de beschadigde kankercellen te
inhibiteren. In sommige solide tumoren zijn er genen (zoals Ataxia
telangiectasia mutated (ATM) en Breast cancer early onset (BCRA) genen) met
veranderingen waardoor het moeilijker is om het DNA te herstellen. De studie
medicatie kan mogelijk de tumoren beinvloeden door het vermogen van deze
kwaadaardige cellen om zichzelf te repareren te verminderen.

De primaire doelstelling van het onderzoek is:
De maximaal getolereerde dosis (MTD) en/of de aanbevolen fase II dosis (RP2D)
van MSC2490484A te bepalen.

Dit is een fase I, first-in-human, open-label onderzoek met dosisescalatie en
dosisexpansie waarin de veiligheid, de tolerantie, de farmacokinetiek (PK) en
farmacodynamiek (PD) profielen evenals de klinische activiteit van MSC2490484A
worden verkend bij dagelijkse toediening in monotherapie aan deelnemers met
gevorderde solide tumoren van wie de DNA-herstelmechanismen van de tumor
waarschijnlijk zijn aangetast of chronische lymfatische leukemie (CLL).

Dosisescalatie: De deelnemers krijgen MSC2490484A continu in kuren van 21 dagen
met een aanvangsdosis van 100 mg eenmaal daags. Het tweede cohort zal ook
eenmaal daags onderzoeksmedicatie innemen (momenteel geplande dosis is 200 mg).
Opeenvolgende behandelingscohorten krijgen stijgende doses MSC2490484A tweemaal
daags toegediend (indien het Safety Monitoring Committee [SMC - commissie
veiligheidscontrole] dit nodig acht) volgens een standaard *3+3* ontwerp. Het
SMC treft de dosisescalatiebeslissingen na onderzoek van de beschikbare
gegevens aangaande veiligheid, tolerantie, PK en PD. Voor het eerste cohort is
een stapsgewijze inclusie gepland en dit zal doorgaan voor volgende cohorten
indien de SMC dat nodig vindt. Zodra de maximaal getolereerde dosis (MTD) is
bepaald, stelt het SMC een aanbevolen fase II dosis (RP2D) vast; afhankelijk
van de beschikbare gegevens over veiligheid, werkzaamheid, PK en PD die tijdens
het onderzoek werden waargenomen, kan dit het MTD-niveau of een ander
dosisniveau zijn. Het SMC kan op ieder ogenblik tijdens het onderzoek beslissen
om de dosisescalatie stop te zetten of terug te gaan naar eenmaal daags
doseren. Om de veiligheid en de tolerantie te bevestigen en om het PK en PD
profiel van MSC2490484A te onderzoeken worden maximaal 12 deelnemers voor de
aanbevolen fase II dosis/optimale biologische dosis geworven.
Expansiecohorten: Na evaluatie van de deelnemers bij aanbevolen fase II dosis
(RP2D) in het eerste gedeelte van de studie, zullen de relevante resultaten, de
beoordeling van voordeel/risico en de beredenering om het tweede gedeelte van
de studie te openen, worden ingediend bij de autoriteiten ter goedkeuring.
Nadat goedkeuring is ontvangen, zullen extra deelnemers toegevoegd worden aan 2
of meer expansiecohorten (20 evalueerbare deelnemers per expansiecohort) om de
klinische werkzaamheid na te gaan bij tumoren waarvan de DNA-herstelmechanismen
van de tumor naar alle waarschijnlijkheid zijn aangetast (bv. CLL en andere
tumortypes). Deelnemers zijn evalueerbaar voor werkzaamheid als ze minstens 1
dosis van het onderzoeksmiddel kregen en over een radiografische baseline
beschikken. Deelnemers die niet evalueerbaar zijn voor werkzaamheid worden
vervangen

MSC2490484A wordt oraal toegediend in een ononderbroken doseringsbehandeling over een cycli van 21 dagen, in dosisescalatie- en dosisexpansiecohorten. Patiënten kunnen doorgaan met MSC2490484A totdat zij hun toestemming terugtrekken of zij onaanvaardbare toxiciteit of progressie van de aandoening ervaren.

Tekst van de patienteninformatie:
We hebben geen klinische ervaring (onderzoek uitgevoerd bij mensen) met dit
geneesmiddel. Dit onderzoek is het eerste waarbij MSC2490484A, het
onderzoeksmiddel, wordt getest bij mensen; de bijwerkingen zijn dus onbekend.
Op basis van onderzoeken op dieren met MSC2490484A, het onderzoeksmiddel,
kunnen de volgende bijwerkingen ontstaan:
* Verhoogd risico op een bloeding (omdat de bloedingstijd wordt verlengd en de
bloedplaatjesaggregatie wordt geremd).
* Ontsteking van het slijmvlies van het spijsverteringskanaal (mond, slokdarm
of darmen).
* Toename van de leverenzymen.
* Toename van het aantal witte bloedcellen.
* Verminderde lymfocyten (soorten bloedcellen die infecties bestrijden), wat
het risico op infecties kan vergroten.
* Bloeding in de eierstokken, verminderde hoeveelheden spermatiden en een
tijdelijke aantasting van het testis-epitheel.
Bij dieronderzoeken verdwenen de meeste van deze bijwerkingen nadat het
onderzoeksmiddel werd gestopt.