Een gerandomiseerd, open-label, fase 2 studie naar de selectieve remmer van nucleaire export (SINE) SELINEXOR (KPT-330) versus gespecificeerde keuzen van de arts bij patienten * 60 jaar oud met gerecidiveerde/refractaire acute myeloïde leukemie (AML) die niet in aanmerking komen voor intensieve chemotherapie en/of transplantatie.

Selinexor (oraal) heeft aangetoond dat met een enkele werkzame stof, voor
langere duur anti-kanker activiteiten werden bereikt bij patiënten met meerdere
terugvallen van het ziektebeeld of met niet reagerende bloedwaarden en hevige
kwaadaardige tumoren. Dit is aangetoond in een fase 1 dose escalatie onderzoek.

Selinexor heeft aangetoond een sterk celverminderend en celdodend effect te
hebben, daarnaast houdt het de celcyclus en myeloide differentiatie in AML
cellijnen en bloed tegen, inclusief in die van patiënten met NPM1 en FLT3-ITD
mutaties (Ranganathan 2012).

Orale Selinexor vertegenwoordigt een nieuwe behandeling voor AML in deze
moeilijk te behandelen populatie.

Primaire doel:

Vaststellen van de kans op overleven bij gebruik van Selinexor in vergelijking
met de 'Physician Choice' bij patiënten * 60 jaar met
terugkerende/refracterende AML die behandeling vereist maar die niet geschikt
zijn om intensieve chemotherapie of transplantatie te ondergaan.

Secundaire doelen:
* Het bepalen van het aantal patiënten bij wie de OS ten minste 3 maanden
(OS3,0) is
* Het bepalen van het complete remissiepercentage (CRR), inclusief complete
remissie met volledig hematologisch herstel (CR), en mediane ziektevrije
overleving (DFS) voor patiënten die CR bereiken
* Het bepalen van het gemodificeerde CRR (mCRR), inclusief CR of complete
remissie met onvolledig hematologisch herstel (CRi) (inclusief complete
remissie met onvolledig bloedplaatjesherstel [CRp]) en mediane DFS voor
patiënten die CR of CRi (inclusief CRp) bereiken
* Het bepalen van het totale responspercentage (ORR) en de duur van de totale
respons (DOR), inclusief CR, CRi, morfologische leukemievrije status (MLFS) en
partiële remissie (PR)
* Het bepalen van het ziektecontrolepercentage (DCR) gedefinieerd als ORR +
stabiele ziekte gedurende * 4 weken (SD), en duur van DCR
* Het beoordelen van de veiligheid en verdraagbaarheid van selinexor (KPT-330),
in vergelijking met de keuze van de arts (PC)
* Kwaliteit van leven en door de patiënt gerapporteerde resultaten
(FACT-Leukemie, EQ-5D-5L) (QoL)

Dit is een gerandomiseerd, multicentrisch, open-label, Fase 2-onderzoek van de
Selectieve remmer van nucleaire export (SINE) verbinding selinexor oraal
toegediend versus specifieke keuzes van de onderzoeker (één van drie mogelijke
reddingsbehandelingen).
Er zullen ongeveer 300 patiënten worden gerandomiseerd in de selinexor- of
PC-behandelingsarmen in een toewijzing van 2:1.

Één van de drie 'Physician's Choice' therapieën:
(1) BSC inclusief bloedproducttransfusies, antimicrobiële middelen,
groeifactoren indien nodig en hydroxyureum;
(2) BSC + lage dosis AraC, 20 mg tweemaal daags door middel van subcutane (sc)
injectie, dagelijks op Dag 1-10/14 (20/28 doses) te herhalen met tussenpozen
van 28 tot 42 dagen
(3) BSC + hypomethylerend middel: azacitidine 75 mg/m2 door middel van sc
injectie, dagelijks op Dag 1-7 of 1-5 en 8-9 (7 doses) te herhalen met
tussenpozen van *28 dagen of decitabine (20 mg/m2 IV gedurende 1 uur, dagelijks
op dag 1-5 of dag 1-10 te herhalen met tussenpozen van *28 dagen).

Studie handelingen: Tekenen ICF, verzamelen demografische gegevens, volledig oogheelkundig en gezichtscherpte onderzoek, 12-lead ECG, co-medicatie registratie, thoraxfoto, ziekterisicoberekening, lichamelijk onderzoek, ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) prestatie status, BSA (Body Surface Area), vitale functies, urine dipstick, serum chemistry, bloedstollings parameters, complete bloedbeeld, beenmerg punctie (biopsie als de punctie niet voldoende is), bloedafname voor correlatieve studies, vragenlijsten over de kwaliteit van leven, hematologie (CBC met differentiaal), dosering van Selinexor of the 'Physician's Choice' behandeling, PK sampling, PD sampling, baseline symptomen, zuurstofsaturatie, afspraak dietiste, antineoplastic therapie en registratie van Adverse Events, dagelijkse registratie van lichaamstemperatuur tijdens de behandeling tot 30 dagen na stop daarvan..

Meest voorkomende bijwerkingen (* 20% of meer dan 1 op 5 personen):
* misselijkheid
* anorexia of verlies van eetlust
* vermoeidheid
* braken
* gewichtsverlies
* trombocytopenie of laag aantal bloedplaatjes zonder bloedingen
* anemie of afname van aantal rode bloedcellen

Minder voorkomende bijwerkingen (<20% of minder dan 1 op 5 personen):
* diaree
* dysgesie of verandering in smaak
* duizeligheid
* uitdroging
* verstopping
* droge mond
* veranderingen in gezichtsvermogen waaronder wazig zien
* afname van aantal neutrofielen (een soort witte bloedcellen die infecties
helpt bestrijden)
* afname van aantal witte bloeddcellen
* laag natrium

Weinig voorkomende bijwerkingen (<5 % of minder dan 1 op 20 personen):
* verergering van bestaande staar
* acuut cerebellair syndroom * symptomen zijn plots verlies van coördinatie en
evenwicht of vertraagd spreken
* infectie
* sepsis * mogelijk levensbedreigende verwikkeling van een infectie die zich
via het bloed verspreid heeft.
* pneumonie of longontsteking