Een dubbelblinde, gerandomiseerde, placebo-gecontroleerde fase III studie met nintedanib plus de beste ondersteunende zorg (BSC) versus placebo plus BSC in patiënten met dikkedarmkanker ongevoelig voor de standaardtherapie.

Dikkedarmkanker (CRC) heeft een hoge incidentie (ongeveer 2,6 miljoen nieuwe
gevallen per jaar wereldwijd) en het is de tweede belangrijkste oorzaak van
kanker-gerelateerde sterfgevallen in westerse landen. Hoewel de meeste van de
nieuw gediagnosticeerde patiënten in eerste instantie een operatie ondergaan
met curatieve intentie en adjuvante systemische therapie krijgen, ontwikkelt
ongeveer de helft van de patiënten uiteindelijk gemetastaseerde ziekte.
5-fluorouracil (5-FU) is de belangrijkste behandeling geweest voor uitgezaaide
CRC gedurende meerdere decennia. Modulatie van 5-FU met folinezuur, modificatie
van 5-FU schema's, toevoeging van nieuwe chemotherapeutica zoals oxaliplatin en
irinotecan hebben allemaal bijgedragen tot een aanzienlijke verbetering van de
algehele overleving van patiënten met uitgezaaide CRC. Door de toevoeging van
"targeted" behandelingen (bevacizumab, cetuximab, panitumumab, aflibercept) aan
chemotherapie en de recente introductie van regorafenib is de overleving van
patiënten verder toegenomen.

Zoals gezien bij klinische studies en met bevacizumab en aflibercept, is
angiogenese zeer relevant voor CRC groei van kanker en de ontwikkeling van
metastasen. Vasculaire endotheliale groeifactor (VEGF) en de hoge affiniteit
receptor VEGFR-2 zijn cruciaal voor de vorming van nieuwe tumorvaten. Daarnaast
zijn er preklinische aanwijzingen dat fibroblast groeifactor (FGF) en van
"platelet derived" groeifactor (PDGF) en de bijbehorende receptor
tyrosinekinases een aanzienlijke bijdrage leveren aan tumorangiogenese. Naast
het feit dat de VEGF - VEGFR-2 combinatie angiogenese bevordert , zou deze ook
betrokken kunnen zijn bij het stimuleren van groei van tumorcellen via een
autocrien groeifactor mechanisme. Daarom is het onderdrukken van
(neo)angiogenese via remming van het VEGFR-2 en andere wegen een veelbelovende
strategie voor de behandeling van CRC.
Een groot aantal klinische onderzoeken met verschillende remmers van VEGF of
VEGFRs die recent zijn uitgevoerd in CRC hebben aangetoond dat deze benadering
klinisch voordeel kan geven, met name in combinatie met standaard
chemotherapeutische middelen. Bovendien laten recente resultaten in een
regorafenib fase III-studie zien dat remming van angiogenese met kleine
tyrosine-kinase remmers ook effectief kan zijn voor CRC ongevoelig voor
conventionele chemotherapie evenals biologische agentia, waaronder bevacizumab.
Nintedanib is een potente, oraal beschikbaar triple kinase remmer gericht op
VEGFRs, PDGFRs en FGFR's. De specifieke en gelijktijdige blokkering van deze
routes resulteert in effectieve remming van groei in zowel endotheelcellen als
perivasculaire cellen en via PDGF en FGF-receptoren, wat mogelijk efficiënter
is dan remming van endotheliale celgroei van VEGF alleen. Bovendien is
signaaltransductie door FGF-receptoren geïdentificeerd als een mogelijk
ontsnappingsmechanisme voor tumorangiogenese wanneer VEGF route wordt
verstoord. Deze studie zal de werkzaamheid en veiligheid van nintedanib
onderzoeken bij patiënten met refractaire CRC na falen van standaard
chemotherapie geneesmiddelen en biologicals die momenteel gegeven worden voor
CRC.

Het doel van deze fase -III studie is de werkzaamheid en veiligheid van
nintedanib bij patiënten met gemetastaseerde dikkedarmkanker te evalueren na
falen van eerdere behandelingen met standaard chemotherapie en biologicals.

Dits is een fase III, dubbelblinde, gerandomiseerde, placebo-gecontroleerde
fase III studie met nintedanib plus de beste ondersteunende zorg (BSC) versus
placebo plus BSC in patiënten met dikkedarmkanker ongevoelig voor de
standaardtherapie. De studie wordt uitgevoerd door onderzoekers
gespecialiseerd in de behandeling van patiënten met dikkedarmkanker. Patiënten
die in aanmerking komen voor deze studie krijgen de beste palliatieve zorg
(BSC) als enige overgebleven beschikbare therapie voor refractaire CRC zoals
gespecificeerd in de inclusiecriteria. Na afronding van de screening
onderzoeken, zullen de patiënten willekeurig een behandelarm toegewezen
krijgen. Dit gebeurt op basis van een randomisatie verhouding van 1 op 1: Ofwel
nintedanib + beste ondersteunende zorg (BSC) (groep A) of placebo + BSC (Arm
B). De gerandomiseerde patiënten worden behandeld tot progressie of ernstige
toxiciteit(en); geen andere behandeling tegen de kanker is toegestaan tot
studie medicatie wordt gestaakt (zie paragraaf 3.3.3). Het einde van de
behandeling, ongeacht de reden van het einde van de behandeling, zal worden
gevolgd door een Residueel Effect Periode (REP), die begint vanaf laatste keer
dat de medicatie is ingenomen en eindigt 28 dagen later.

Patiënten die stoppen met de studiemedicatie, maar geen progressie van de
ziekte laten zien tijdens de behandeling zal een periode gevolgd worden. Deze
periode loopt tot progressie, start van een nieuwe anti-kanker behandeling, tot
de patient overleden is, er geen contact meer is of als het vereiste aantal
totale overlevings(OS)- events voor de OS analyse is bereikt.

Bijwerkingen zullen continu worden opgevolgd gedurende de studie. Evaluatie van
de tumor respons wordt beoordeeld door scans volgens RECIST (versie 1.1) om de
6 weken. Of de behandeling zal worden voorgezet zal worden gebaseerd op de
beoordeling van de tumor respons en progressie door de onderzoeker.
Onafhankelijke geblindeerde beoordeling van de scans zal ook worden uitgevoerd
door een "centrale imaging unit", maar zal niet worden gebruikt voor klinische
besluitvorming door onderzoeker.

Toevoeging van BIBF 1120 (nintedanib) of placebo aan de standaard therapie; beste ondersteunende zorg (palliatief).

Deze studie onderzoekt de toevoeging van BIBF 1120 of placebo aan de beste
ondersteunende zorg (palliatief). De patienten hebben gemetastaseerde
dikkedarmkanker ongevoelig voor de standaardbehandeling(en). Een ziekte die
moeilijk te behandelen is en geen andere mogelijkheden voor therapieën heeft.
BIBF 1120 heeft een gunstig toxiciteitsprofiel en kan potentieel de overleving
van deze patiënten verlengen.
De patiënt zou al een aantal procedures (bloedafname, vitale functies,
CT-scans) ondergaan, ongeacht deelname aan dit onderzoek. Als hij / zij zou
willen deelnemen en dus aanvullende therapie krijgt, zullen er extra
handelingen en onderzoeken (e.g. visites, bloedafnames, vitale functies en
CT-scans) gedaan worden voor deze studie.
In deze studie bloed wordt afgenomen voor farmacokinetische en
farmacogenetische analyse. Deelname aan het pharmacogenetische deel van de
studie is vrijwillig en dus niet verplicht. De patient kan dan nog steeds
deelnemen aan het hoofdonderzoek.