Een multicenter onderzoek naar de veiligheid en verdraagbaarheid van open-label LCZ696 bij patiënten uit het PARADIGM-HF onderzoek met chronisch hartfalen en een lage ejectiefractie

In Europa is de prevalentie van HF tussen 2 en 3%, en bij ouderen wordt dit
geschat op 10 tot 20%. Medische therapieën gericht op behandeling van HF met
een lage ejectiefractie zijn goed onderzocht in de laatste 2 decennia, welke
heeft geleid tot een verbetering in overleving alsook een afname van
morbiditeit, meestal in de vorm van verminderde hernieuwde ziekenhuisopname
voor HF. Deze behandelingen omvatten ACE-remmers, ARBs, *-blokkers en
mineralocorticoïde antagonisten. Echter, ondanks deze vooruitgang in
behandeling, blijven de vooruitzichten slecht. Overall, 50% van de patiënten
sterft binnen 4 jaar en 40% van de patiënten die zijn opgenomen in het
ziekenhuis vanwege HF, sterven of hebben een heropname binnen 1 jaar. Aldus HF
vormt nog steeds een belangrijke oorzaak van cardiale sterfte en morbiditeit en
is er dus behoefte aan een betere behandeling.

LCZ696 is de eerste angiotensine receptor neprilisine remmer (NEP-remmer) voor
de behandeling van hartfalen.
Het onderzoek (CLCZ696B2314) was een gerandomiseerd, dubbelblind, fase III
onderzoek naar de werkzaamheid en veiligheid van LCZ696 versus enalapril in
8.436 patiënten met hartfalen met verminderde ejectiefractie. Het primaire
eindpunt was de tijd tot het eerste optreden van cardiovasculair (CV)
overlijden of ziekenhuisopname voor hartfalen, en de opzet was dusdanig om ook
het verschil in CV overlijden alleen te kunnen detecteren.
Op 28 maart 2014 heeft de DMC tijdens de derde tussentijdse analyse van de
Paradigm-HF de data met ongeveer 1.027 CV overlijdens beoordeeld en
geconcludeerd dat LCZ696 superieur was aan enalapril in het uitstellen van de
tijd tot het eerste optreden van het primaire samengestelde eindpunt en het
belangrijkst, in het vertragen van de tijd tot CV overlijden. Op basis van deze
resultaten en een aanvaardbaar veiligheidsprofiel, heeft de DMC unaniem
aanbevolen de studie vroegtijdig af te ronden. Deze aanbeveling is door de
Executive Committee en Novartis Pharma (de sponsor) overgenomen.
Deze open-label extensie studie biedt de mogelijkheid aan de overlevende
Paradigm-HF patienten de levensrverlengende behandeling met LCZ696 te krijgen
en bovendien kan het verzamelen van de veiligheidsdata worden voortgezet.

De primaire doelstelling van dit onderzoek is het blijven evalueren van de
veiligheid en verdraagbaarheid van LCZ696 bij patiënten uit PARADIGM-HF met
hartfalen die open-label onderzoeksgeneesmiddel ontvangen.
Er is geen secundaire doelstelling.

Dit onderzoek is een multicenter, open-label extensie van het Paradigm HF
onderzoek. Het Paradigm-HF onderzoek onderzocht de morbiditeit, mortaliteit en
de veiligheid van LCZ696 versus enalapril bij patiënten met chronisch hartfalen
en verminderde ejectiefractie.
Om aan deze extensie te kunnen deelnemen dient de patiënt in het paradigm-HF
onderzoek te zijn behandeld met dubbelblind onderzoeksmedicatie. De meeste
patienten zullen zijn overgestapt op een ACE-remmer of ARB. Middels de extensie
studie hebben de onderzoekers de mogelijkheid om open-label behandeling te
starten met LCZ696 bij de Paradigm-HF patiënt die aan de toelatingscriteria
voldoet. Patiënten zullen, indien nodig, een wash-out periode ondergaan (36 uur
voor de patiënten die alleen ACE-remmers gebruiken), worden op-getitreerd naar
de maximaal verdraagbare dosis van LCZ696 en zullen ieder half jaar een bezoek
afleggen aan de onderzoeker voor de evaluatie van de veiligheid en
verdraagbaarheid en het verkrijgen van de juiste dosering LCZ696.

Behandeling met LCZ696.

Nadelen van meedoen is de kans op bijwerkingen van LCZ696 en ongemakken van het
bloed prikken.

Tot de vaak voorkomende bijwerkingen tijdens het gebruik van LCZ696 behoren
duizeligheid en specifiek duizeligheid bij het opstaan, flauwvallen, hoofdpijn,
hoesten, diarree, misselijkheid, verslechterende nierfunctiestoornis,
vermoeidheid, lichamelijke zwakte, overgevoeligheidsreacties (bijvoorbeeld
huiduitslag of jeuk), leverfunctiestoornissen, verlaagd of verhoogd
kaliumgehalte in het bloed, lage bloeddruk en daarnaast specifiek verlaagde
bloeddruk bij het opstaan. Angio-oedeem (plaatselijke zwelling van hoofd, hals,
keel, tong, geslachtsorganen en/of ingewanden) is ook waargenomen.

Procedures:
Lengte: 1x (visite 1)
Gewicht: Iedere visite (max 9x).
Lichamelijk onderzoek: Iedere visite (max 9x)
Bloeddruk en pols: Iedere visite (max 9x)
Urine onderzoek: 5x (bij vrouwen, zwangerschapstest)
Bloedonderzoek: Iedere visite (max 9x), inclusief 2 x serum zwangerschapstest
bij vrouwen.

Tijdens behandeling met LCZ696 is er sprake van verboden medicatie (zoals
ACE-remmers, ARBs en Renine-remmers).