Klinische inventarisatie en identificatie van (modulerende) ziekte genen voor bewegingsstoornissen gebruik makend van next generation sequencing

Bewegingsstoornissen zijn vaak progressive dominant of recessief overerfbare
aandoeningen die specifieke delen van het brein aantasten. Dit leidt tot
verstoring van het evenwicht, de coordinatie van het gebruik van de armen en
benen en soms ook van spierspanningen. Dit werk richt zich voornamelijk op het
bewegingsstoornissen (spino-) cerebellaire ataxie, dystonie and essentiele
tremor. Deze aandoeningen zijn klinisch en genetisch erg heterogeen, en tot nu
toe zijn er meer dan 30 cerebellaire ataxie, 15 dystonie en 1 ziektegen voor
tremor gevonden. Ondanks het vrij hoge aantal geidentificeerde ziektegenen
blijft toch ongeveer 40% van de patienten met een van deze bewegingsstoornis
zonder genetische diagnose. Dit leidt vaak tot onduidelijkheid in de klinishce
diagnose en prognose voor zowel de behandelend arts als de betrokken patient.

De hoofddoelen van dit onderzoek zijn 1) Het maken van een klinische
inventarisatie van alle bewegingsstoornis patienten die gezien worden bij de
polikiniek van de afdeling Neurology van het UMCG, 2) het identificeren van
nieuwe (modifier) ziekte genen die de verschillende bewegingsstoornissen kan
onderliggen en 3) het koppelen van de klinische data met de genetisch data in
een gestructureerde database.

Dit is een niet-therapeutische studie, die zal leiden tot diagnoses die op een
ander wijze niet te stellen zijn en mogelijk tot een behandelbare etiologische
verklaring leidt.

We verzamelen patiënten met een familiaire of sporadische bewegingsstoornis die
gezien worden op de patiënten kliniek van de afdeling Neurologie van het UMCG.
Het aantal te includeren patiënten en familieleden hangt af van een aantal
factoren zoals 1) de erfelijke component of de aandoening 2) de
familiestructuur en 3) het aantal beschikbare familieleden. Dit aantal zal dus
per case verschillen en kan erg lastig van te voren ingeschat worden. Voor de
genetische analyse worden de familieleden ingedeeld op hun ziekte status
(aangedaan of niet-aangedaan). Het onderzoek richt zich met name op volwassenen
echter in sommige bewegingsstoornissen met een recessieve erfelijke component
kan het zijn dat de symptomen al vanaf kindertijd zich openbaren. In deze
families kan niet anders dan gewerkt worden met minderjarige patiënten om het
ziektebeeld op te helderen. Het stellen van een ethiologische diagnose komt de
(minderjarige)patiënt en zijn familie altijd ten goede, hetzij doordat een
behandeling voorhanden komt, dan wel dat ouders geïnformeerde reproductieve
keuzes kunnen maken.

We zullen een digitale klinische inventarisatie maken van alle verzamelde
bewegingsstoornis patiënten en een extensieve genetische analyse uitvoeren op
het genomische DNA van de betrokken patiënten en hun familie leden. Hier
zullen we genoom wijde genotypering profielen maken, shared haplotype analyses
uitvoeren en het DNA sequencen gebruikmakend van exome analyse of targeted
sequencing van potentiële ziekte gen panels. In speciale gevallen zal een MRI
nodig zijn om een goede klinische diagnose te stellen en te helpen bij het
valideren van onze genetische bevindingen.

Wanneer er geen genetische diagnose gesteld kan worden vanuit het DNA
sequencing, zal ook RNA-sequencing (indien mogelijk en als de patient hiervoor
toestemming geeft) toegepast worden om de genetisch diagnose te stellen. Deze
laag van informatie zal cruciale inzichten geven in welke genetische variaties,
transcript levels veranderen en daarbij mogelijk ziekte veroorzakend zijn.

Het DNA materiaal van patienten en hun familieleden waarbij we niet in staat
zijn om zelf de genetische diagnose te stellen zal in speciale gevallen
doorgestuurd worden naar een internationale collaborator. Deze samples zullen
dan gebruikt gaan worden in zogenoemde GWAS studies of gescreend worden voor
mutaties in nieuwe ziekte genen. Het doel is om de kans op een genetische
diagnose te vergroten.

Daarnaast zullen induced pluripotente stamcellen (iPS) gemaakt worden van
huidcellen/fibroblasten van patiënten waarin het ziekte gen geïdentificeerd is.
Deze cellen zullen gebruikt worden voor verdere moleculaire en transcriptoom
analyses.

Er is geen risico geassocieerd met deze studie.