Gerandomiseerd, 16 weken durend, dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek met meerdere fases naar de werkzaamheid, veiligheid en verdraagbaarheid van fulranumab als monotherapie bij proefpersonen met tekenen en symptomen van osteoartritis in de heup of knie

Dit is een fase 3-onderzoek om de werkzaamheid, veiligheid en verdraagbaarheid
van 4 injecties van fulranumab als monotherapie te beoordelen in patiënten met
tekenen en symptomen van OA van de heup of knie die niet afdoende worden
bestreden door huidige pijnbehandeling en die gepland staan voor een
gewrichtsvervangende operatie. De pijn die ervaren wordt door deze groep
patiënten kan een effect hebben op functioneren en daarom is het gepast om het
effect van fulranumab te onderzoeken op zowel pijn als lichamlijk functioneren.
Er is een significante verbetering aangetoond op beide gebieden in eerdere
fase 2 studies. Deze fase 3 studie is ter ondersteuning van een aanvraag om
goedkeuring.

De hypothese is dat, als monotherapie, ten minste 1 van de 2 doses fulranumab
statistisch significant effectiever is dan placebo wat betreft veranderingen
ten opzichte van de baseline in elk van de 2 co-primaire eindpunten: Scores op
de WOMAC-subschalen voor pijn en fysiek functioneren na 16 weken behandeling.

Dit protocol voldoet aan de eisen van gezondheidsinstanties wereldwijd. De
verschillen in het protocol om tegemoet te komen aan de eisen die specifiek
zijn voor de Amerikaanse FDA en Health Canada, zijn cursief weergegeven.

De primaire doelstelling is het aantonen van de werkzaamheid met gebruikmaking
van 2 co-primaire eindpunten (zoals gemeten aan de hand van de veranderingen
ten opzichte van de baseline aan het eind van week 16 in de subschalen voor
pijn en fysiek functioneren op de Western Ontario and McMaster University
Osteoarthritis Index [WOMAC]), veiligheid en verdraagbaarheid van subcutane
(SC) injecties van fulranumab als monotherapie, in vergelijking met placebo bij
proefpersonen met tekenen en symptomen van osteoartritis van de heup of knie
die niet afdoende bestreden werden door huidige pijnbehandeling, en die gepland
staan voor een gewrichtsvervangende chirurgie

Secundaire doelstellingen
Het beoordelen van het effect van fulranumab op:
* Patient Global Assessment (PGA) (niet voor de Amerikaanse FDA en Health
Canada)
* Gewrichtspijn met de numerieke scoreschaal (NRS, Numerical Rating Scale)
* Stijfheid, slapen, functionele status en welzijn, zoals gemeten door de
proefpersoon
* Extra gebruik van pijnstillende middelen
* Farmacokinetiek en immunogeniciteit van fulranumab

Verkennende doelstellingen
Het onderzoeken van het effect van fulranumab op:
* Resultaten na de gewrichtsvervangende chirurgie
* Bestaande hand-OA
* Gebruik van middelen uit de gezondheidszorg en productiviteit
* Ontwikkeling van biomarkers

Dit is een gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek met
meerdere fases en parallelle groepen waarin de werkzaamheid, veiligheid en
verdraagbaarheid van fulranumab wordt onderzocht als monotherapie in
vergelijking met placebo bij proefpersonen met tekenen en symptomen van OA van
de heup of knie die niet afdoende worden bestreden door huidige pijnbehandeling.

Ongeveer 450 mannen of vrouwen (* 18 jaar oud) worden willekeurig toegewezen in
een verhouding van 1:1:1, d.w.z., 150 proefpersonen in elke dubbelblinde
behandelingsgroep (placebo Q4wk (elke 4 weken), fulranumab 1mgQ4wk, fulranumab
3mgQ4wk). Proefpersonen worden gestratificeerd per: type onderzoeksgewricht
(ten minste 33% heup en knie), baseline-lichaamsgewichtgroep (<85 kg versus *85
kg) en voorgenomen of geplande gewrichtsvervangende chirurgie.

Het onderzoek duurt in totaal 67 weken. Het onderzoek omvat de volgende fases:
screeningsfase (3 weken inclusief een periode van 7 dagen voor het uitwassen
van OA-pijnstillers); dubbelblinde behandelingsfase (16 weken); follow-upfase
na de behandeling (tot 48 weken). Proefpersonen die stoppen met de dubbelblinde
fase en die niet met de follow-upfase na de behandeling beginnen, worden
gevraagd om een beperkte follow-up voor veiligheid tot 24 weken na de laatste
injectie met het onderzoeksgeneesmiddel toe te staan. De screeningsfase kan
worden verlengd om het falen van pijnstillers voor OA te documenteren of om de
anticonceptiemethode te controleren indien goedgekeurd door de medische
monitor.

Chronisch gebruik van NSAID of aspirine (>325 mg/dag inclusief alle producten
die acetylsalicylzuur bevatten) zijn verboden tijdens de dubbelblinde
behandelingsfase en gedurende 16 weken na de laatste injectie met het
onderzoeksgeneesmiddel. Chronisch gebruik van NSAID met niet-selectieve NSAID's
of selectieve NSAID's [COX-2-remmers] wordt gedefinieerd als gebruik van in
totaal > 10 dagen binnen elke periode van 8 weken, > 30 dagen voor elke periode
van 6 maanden, of > 60 dagen in 1 jaar.

Acetaminofen/paracetamol (3.000 mg/dag inclusief alle producten die paracetamol
bevatten) wordt toegestaan als noodmedicatie gedurende de uitwassing en de
dubbelblinde fase, met uitzondering van 48 uur vóór elk kliniekbezoek als er
een beoordeling van de werkzaamheid wordt uitgevoerd.

Als proefpersonen stoppen met de behandeling, zullen ze de beoordelingen voor
de dubbelblinde behandelingsfase tot en met het bezoek in week 17 voltooien
(met uitzondering van reactie op de injectieplaats). Na het afronden van de
dubbelblinde beoordelingen beginnen ze met de follow-up na de behandeling en/of
beperkte follow-up voor veiligheid.

Een proefpersoon die gewrichtsvervangende chirurgie ondergaat, stopt met de
behandeling en wordt tot 52 weken opgevolgd in de fase na de behandeling die
maximaal 24 weken beoordelingen na de chirurgie omvat.

Een niet-geblindeerde onafhankelijke commissie voor gegevenscontrole (IDMC,
Independent Data Monitoring Committee) en 2 geblindeerde onafhankelijke
beoordelingscommissies (IAC, Independent Adjudication Committees) worden
aangesteld voor toezicht op de veiligheid.

Proefpersonen krijgen 4 subcutane (SC) injecties van het onderzoeksgeneesmiddel gedurende de dubbelblinde behandelingsfase. Fulranumab wordt elke 4 weken toegediend als een 1 mg of 3 mg dosis via SC injectie van 0,25 ml met gebruikmaking van een voorgevulde injectiespuit (1 mg [4,0 mg/ml] en 3 mg [12 mg/ml]). Placebo wordt elke 4 weken toegediend via SC injectie met gebruikmaking van een volume van 0,25 ml. De SC injectie wordt toegediend in het dijbeen of de buik, met uitzondering van een gebied van 5 cm rond de navel.

Deelname aan dit onderzoek kan tot 67 weken duren en dit kan tot 11 bezoeken
aan het onderzoekscentrum inhouden. De patiënt heeft ook telefoon contact met
het onderzoekspersoneel tussen de bezoeken door ( ongeveer 7 keer). Het aantal
weken dat een patient in de studie is is afhankelijk of de patiënt een
gewrichtsvervangende operatie krijgt en wanneer en is ongeveer 67 weken.

Tijdens de verschillende visites worden de volgende procedures gedaan:

3x lichamlijk onderzoek, 11x kort neurologisch onderzoek, 11x vitale tekenen,
1x medische voorgeschiedenis doornemen inclusief medicatie gebruik, 7x keer
bloed afgenomen, anticonceptiemethoden bespreken, 5xurine afname, 4x
zwangerschapstest ( vrouwen), en 3 keer wordt een ECG gemaakt. 3x Röntgen
foto's van heupen, knieën ( en schouders alleen op scr), 11x onderzoek van de
gewrichten, bespreken electronisch dagboek, bespreken bijwerkingen.
Verschillende vragenlijsten worden afgenomen:

- 1x OA-voorgeschiedenis
- 1x falen van OA-pijnstillers
- 1x voorgeschiedenis autonoom zenuwstelsel
- 1x BDI-II (aanwezigheid en symptoen depressie)
- 2x per dag via dagboek: Numerical rating scale (NRS) van OA pijn
- 1 x carpaal tunnel syndroom
- 10x WOMAC ( OA pijn, stijfheid en activiteit)
- 3x MMSE( denken, concentratie en herinnering)
- 10x patient global assessment (PGA) ( hoe de behandling effect heeft op de OA)
- 8x EQ-5D-5l ( kwaliteit van leven)
-4x Short Form- 36 Health Survey (SF-36) (gezondheid, pijn en welbevinden)
- 5x AUSCAN ( aleen bij patiënten met OA in de handen)
-4x MOS sleep (vragenlijst over ( kwaliteit) van slaap)
- 2x (subject version- Leeds Assessment of Neuropathic Symptoms and Signs)
(S-LANSS): mogelijk eontwikkeling van neurologische pijn na een gewrichts
vervangende operatie) ( alleen bij patienten met gewrichtsvervangende operatie)


Tot nu toe hebben meer dan 900 proefpersonen één of meer doses fulranumab
ontvangen. Sommige mensen die met fulranumab zijn behandeld, kregen de volgende
bijwerkingen:

Zeer veel voorkomend (bij 1 of meer op de 10 patiënten): Gewrichtspijn
(pijnlijke gewrichten), hoofdpijn, infecties aan de bovenste luchtwegen
(verkoudheid, hoesten, loopneus)

Veel voorkomend (bij 1 tot 9 op de 100 patiënten): snel voortschrijdende
artrose met gewrichtsvervanging , Carpaaltunnelsyndroom,
hypoësthesie/paresthesie, terugkeren van zweren in de mond (koortsblaasjes),
perifeer oedeem zwelling van één van de ledematen.

Andere bijwerkingen:
* Injecties met fulranumab en bloedafname kunnen zorgen voor pijn, roodheid,
zwelling of een blauwe plek op de plaats waar de naald in de huid wordt
gebracht. Flauwvallen, en in zeldzame gevallen infectie, kunnen voorkomen. De
hoeveelheid afgenomen bloed is een kleine hoeveelheid per bezoek.

* Risico*s van een röntgenfoto:
- De totale hoeveelheid straling voor dit onderzoek is ongeveer gelijk aan
13-18 maanden blootstelling van het hele lichaam aan natuurlijke
achtergrondstraling.
- Het risico van die blootstelling wordt minimaal geacht en is noodzakelijk om
de onderzoeksinformatie te verkrijgen die voor het onderzoek gewenst is.

* Risico van een hartfilmpje (ECG): Over het algemeen is er geen risico
verbonden aan het ondergaan van een ECG. De plakkers kunnen aan de huid
trekken of roodheid of jeuk veroorzaken.


Zie ook Protoocl, IB en patienten informatie