Een placebogecontroleerd, gerandomiseerd onderzoek met oplopende doseringen ATYR1940 om de veiligheid, verdraagbaarheid, farmacokinetiek en biologische activiteit van ATYR1940 te evalueren bij volwassen patiënten met erfelijke spierdystrofie

FSHD is een zeldzame, invaliderende genetische myopathie. Het primaire
klinische fenotype van FSHD-patiënten is progressieve skeletspierzwakte die
meestal start bij de spieren in het gezicht en de hals en voortgaat naar de
schouders, de bovenarmen, de borstkas en de benen. Als de zwakte vordert,
ontstaan musculoskeletale misvormingen (vb. Scapula alata, hyperlordose en
kypho-scoliosis) en wordt de mobiliteit sterk beknot. Momenteel zijn er
wereldwijd voor deze aandoeningen geen farmacologische interventies.

ATYR1940 is een eiwit, therapeutische kandidaat, die intraveneus wordt
toegediend. Dit eiwit is identiek aan de aminozuren 2-506 van het humane
histidyl-tRNA-synthetase (HARS). HARS is een fysiologisch relevant
modificatieelement van de spiercelbiologie en niet-klinische gegevens van
ATYR1940 suggereren dat het een therapeutische werking kan hebben bij patiënten
met musculaire ontstekingsziekten, met inbegrip van FSHD, door zowel de immuun-
als spiercelresponsen te moduleren.

Primaire doelstelling:
De veiligheid, tolerantie, faramacokinetica (PK) en immunogeniciteit evalueren
van meervoudige doses van intraveneuze (IV) ATYR1940 bij volwassenen tussen 18
en 65 jaar oud met FSHD

Secundaire doelstelling:
De farmacodynamische (PD) veranderingen onderzoeken in de volgende biologische
parameters:
• FSHD-gerelateerde inflammatoire immuunrespons in skeletspieren, bepaald door
kwantitatieve magnetische resonantie beeldvorming (MRI).
• FSHD-gerelateerde inflammatoire immuunstatus in perifeer bloed, bepaald door:
• Circulerende immuuneiwitten zoals cytokines.
• Ex vivo vrijstelling van inflammatoire immuuneiwitten (inclusief cytokines)
uit perifere mononucleaire bloedcellen (PBMC*s).
• Immunofenotypering (algemeen en FSHD-gerelateerd) van circulerende PBMC*s.

PD veranderingen onderzoeken in de volgende klinische parameters:
• Manuele spiertesten (MMT), bepaald door de Onderzoeker.
• Individueel Neuromusculair Quality of Life (INQoL) instrument, bepaald door
de patiënt.

Studie ATYR1940-C-002 is een multinationale, multicenter, dubbelblinde,
gerandomiseerde, placebogecontroleerde studie met stijgende dosis.

Na opname in de studie zullen de patiënten starten met de 1 week durende
enkelvoudig blinde placeboperiode tijdens welke alle patiënten gedurende 30
minuten een enkelvoudige IV-infusie van placebo zullen krijgen. Daarna zullen
de patiënten deelnemen aan de dubbelblinde behandelperiode en zullen gedurende
30 minuten IV-infusies krijgen met het studiegeneesmiddel (ATYR1940 of placebo)
volgens hun willekeurige indeling in behandelgroep.

Tijdens de behandeling moeten de patiënten het studiecentrum wekelijks
bezoeken. Patiënten in Cohorten 1 en 2 moeten ook halfwekelijks na de vierde
dosis van het studiegeneesmiddel een bezoek brengen. Na het beëindigen van de 1
week durende enkelvoudige blinde placeboperiode en de dubbelblinde
behandelperiode moeten alle patiënten 1 week na de laatste dosis van het
studiegeneesmiddel naar het studiecentrum komen voor het follow-upbezoek. Nadat
het vervolgconsult na 1 week heeft plaatsgevonden, moeten de patiënten 1 maand
na de laatste dosis Studiegeneesmiddel terugkomen voor een vervolgconsult.
Daarnaast komen de patiënten ook 3 maanden na de laatste dosis van het
studiegeneesmiddel terug voor een extra controlebezoek. Het 3-maanden consult
wordt beschouwd als het eindconsult (EOS, End of Study).

Tijdens de enkelvoudig blinde periode zullen alle patiënten op dag 1 gedurende 30 minuten een IV-infusie met placebo krijgen. Tijdens de dubbelblinde behandelperiode zullen de patiënten het studiegeneesmiddel krijgen (ATYR1940 of placebo) in overeenstemming met de dosiscohort waarin ze opgenomen zijn en volgens hun behandelgroep. Er is geen dosisaanpassing toegelaten in deze studie. Tijdens de dubbelblinde behandelperiode zal het studiegeneesmiddel zolang als de dubbelblinde behandelperiode duurt (d.w.z. 4 of 12 weken) wekelijks worden toegediend. Het studiegeneesmiddel zal gedurende 30 minuten worden toegediend via een IV-infusie. Voor de bereiding van de dosis ATYR1940 in mg/kg zal het gewicht van de patiënt gebruikt worden dat tijdens de Screening werd gemeten.

Op basis van de niet-klinische en klinische gegevens die tot op heden
beschikbaar zijn en van de geplande veiligheidsmonitoring wordt de algemene
risico/batenverhouding voor deze studie als aanvaardbaar beschouwd.

Te verwachten voordelen

De huidige studie vertegenwoordigt de eerste klinische studie van ATYR1940 bij
patiënten met FSHD.

Momenteel is er geen farmacologische behandeling voor spierziekte bij FSHD.
Maar zowel de dystrofe veranderingen als het ontstekingsproces werden beschouwd
als rationele ziektetargets. Recente gegevens bij FSHD suggereren dat het zich
concentreren op de inflammatoire status van spieren bij de patiënten, a priori
in een klinische studie, de kans om de
impact van een immunomodulator te zien, zou kunnen verhogen.

Niet-klinische studies bij dieren hebben getoond dat IV toegediende ATYR1940 de
immuunstoornis effectief verzacht binnen het dosisbereik te bestuderen bij
mensen. Niet-klinische studies op immuuncellen die geïsoleerd werden uit het
bloed van gezonde personen, hebben rechtstreekse immunomodulerende effecten van
ATYR1940 getoond. Samen genomen, niet-klinische gegevens over ATYR1940
suggereren dat het therapeutische effecten kan hebben bij patiënten met
inflammatoire spierziekten, met inbegrip van FSHD, door zowel de immuun- als
spiercelresponsen te moduleren.

Maar zoals met elke klinische studie over een experimenteel middel, is het niet
zeker of het studiegeneesmiddel de symptomen van de patiënten die aan de studie
deelnemen, zal verbeteren of de ziektestatus zal verslechteren. De resultaten
van deze studie zullen ten goede komen aan toekomstig onderzoek naar FSHD.

Mogelijke risico*s en bijwerkingen in verband met ATYR1940

ATYR1940 werd aan 24 gezonde mensen gegeven en aan dieren. Mogelijke risico*s
en bijwerkingen op basis van de studies bij mensen en bij dieren worden
hieronder gespecificeerd; maar er kunnen andere risico*s en bijwerkingen zijn
die nog niet gekend zijn.

• Risico*s waargenomen bij dieren bij hogere dosis
o Ademhalingsmoeilijkheden
o Ontwikkeling van antimedicatie antilichamen

• Risico*s waargenomen bij gezonde vrijwilligers
o Zenuwstelselstoornissen: met inbegrip van eenmalige gevallen van
duizeligheid, hoofdpijn en slaperigheid
o Ontwikkeling van antimedicatie antilichamen (eiwitten die het geneesmiddel
inactief kunnen maken): er is een risico dat de patiënt deze antilichamen zou
kunnen ontwikkelen tijdens de studie waardoor de werking van het eiwit in het
lichaam zouden kunnen verslechteren en/of een ziekte zou kunnen worden
veroorzaakt die ook, maar zelden, voorkomt bij het algemene publiek (mensen die
geen ATYR1940 innemen). Deze aandoening, anti-synthesesyndroom, is uiterst
zeldzaam en begint met symptomen op de huid (zoals uitslag, barsten en
afbladderen), gewrichtspijn en longsymptomen (droge hoest en ademnood), evenals
spierontsteking. Er bestaat bij dit syndroom ook een risico op ernstige
longschade en verder gaande spierschade ATYR1940 kan het risico op het
ontwikkelen van deze ziekte verhogen, vooral bij hoge niveaus van antimedicatie
antilichamen tegen ATYR1940.

Reproductieve risico*s

ATYR1940 werd nog niet getest om te zien of het de zwangerschap beïnvloedt.
Daarom mogen patiënten niet zwanger worden of vader worden van een baby terwijl
ze aan deze studie deelnemen. Vrouwen mogen geen borstvoeding geven terwijl ze
aan deze studie deelnemen. Mannen mogen geen sperma doneren terwijl ze aan deze
studie deelnemen.

Mogelijke risico*s en bijwerkingen in verband met de studieprocedures
• Verzamelen van bloedstaal: het kan pijnlijk zijn als bloed uit een ader wordt
genomen. Sommige mensen worden duizelig of vallen flauw bij een bloedafname. De
patiënt kan ook een infectie krijgen (zeldzaam) of een bloeding, roodheid of
blauwe plekken hebben op de plaats van de huidprik.
• EKG: de kleverige patches die voor deze testen gebruikt worden, kunnen
huidirritatie veroorzaken.
• Spirometrie: het is mogelijk dat de patiënt moet hoesten of zich kortademig
voelt tijdens of na de test.
• Röntgenfoto van de borstkas: er is een lage graad van blootstelling aan
straling bij een röntgenfoto van de borstkas. De hoeveelheid straling waaraan
de patiënt wordt blootgesteld, is lager dan de hoeveelheid waaraan hij/zij
wordt blootgesteld door natuurlijke stralingsbronnen in de omgeving.
• MRI: Er zijn geen gekende schadelijke effecten geassocieerd met tijdelijke
blootstelling aan een sterk magnetisch veld dat gebruikt wordt door
MRI-scanners. Maar er zijn grote veiligheidsmaatregelen die in aanmerking
moeten genomen worden alvorens een MRI-scan uit te voeren of te ondergaan
(bijvoorbeeld: patiënten mogen geen metaal dragen en voorzorgsmaatregelen zijn
nodig als ze kunstlichaamsdelen of een pacemaker hebben). De patiënt kan ook
ongemak of angst voelen als hij in de MRI-scanner ligt.

Gelieve de bijsluiter voor de patiënt te raadplegen voor meer informatie over
de risico*s en bijwerkingen.

Patiënten worden gedurende de studie gemonitord voor de veiligheid, met
inbegrip van respiratoire gebeurtenissen en
immuunresponsen. Een DSMB zal alle veiligheidsgegevens controleren alvorens
wordt overgegaan naar een volgende hogere dosis. Op alle sites zullen
onvoorziene/ongewenste gebeurtenissen behandeld worden door het studiepersoneel
dat ervaring heeft in het behandelen van patiënten met FSHD en in het leiden
van gelijkaardige klinische studies.