Een open label cross over pilot studie voor het evalueren van het effect van een enkele TW001 dosering op de oxidatieve stress en farmacokinetiek met en zonder voedsel in amyotrofische laterale sclerose

Amyotrofische laterale sclerose is een dodelijke neurodegeneratieve ziekte
welke gekenmerkt wordt door progressieve spierzwakte van de ledematen, de
ademhaling en het spraaksysteem. ALS wordt veroorzaakt door afname van motor
neuronen in het ruggenmerg, de cortex en in de hersenstam en kan op elk moment
ontstaan in volwassenen. De gemiddelde overleving bij deze ziekte is 3 jaar na
het ontstaan van de spierzwakte. Recent uitgevoerde studies hebben niet
geresulteerd tot een positief effect op het ziekteverloop. De huidige
behandeling van ALS is met name gericht op het behandelen van symptomen.

Het doel van dit onderzoek is het evalueren van het effect van een enkele dosis
TW001 op oxidatieve stress en het bepalen van de farmacokinetiek onder invloed
van wel of geen voedsel. Gelet op de ziekteverschijnselen van ALS wordt het
slikken steeds moeilijker voor patiënten maar het is ook belastend voor
patiënten om op een chronische basis medicatie in de bloedbaan ingebracht te
krijgen. Op basis van deze gegevens is een orale vloeistof ontwikkeld waarvan
verwacht wordt dat dit eenvoudig en gedurende een langere periode kan worden
ingenomen door de patiënt.

Deze studie wordt uitgevoerd in zowel mannen als vrouwen die zijn
gediagnosticeerd met ALS omdat deze studie ook gericht is op het onderzoeken
van de relatie van de studiemedicatie op de aanwezigheid van oxidatieve stress.
Deze oxidatieve stress is bekend te zijn verhoogd in ALS patiënten. Er zijn tot
nu toe geen verschillen gerapporteerd in farmacokinetiek tussen mannen en
vrouwen en daardoor kunnen beiden deelnemen aan deze studie. Naast het effect
op de mate van oxidatieve stress is deze studie er ook op gericht om de PK/PD
relatie aan te tonen van TW001 op basis van de biomarker 3-nitrotyrosine. Deze
relatie zal worden gebruikt om het verloop over tijd te kunnen karakteriseren
van de TW001 plasma spiegels en de 3NT plasma en spiegels. Ook wordt er gekeken
naar de 3NT spiegels in het CSF en naar hoe deze zich verhouden ten opzichte
van de plasma spiegels

Alle proefpersonen ondergaan eerst een screeningsvisite om te bepalen of ze
deel kunnen nemen aan de studie. Wanneer ze geschikt worden gedacht dan worden
ze voorafgaand aan de dosering van de studiemedicatie opgenomen zodat er vanuit
kan worden gegaan dat ze nuchter zijn en blijven. Ook wordt er een
verblijfsnaald aangebracht welke gedurende de gehele studie zal blijven zitten.
De proefpersonen worden gealloceerd op basis van hun studie nummer voor de
volgorde van nuchter en niet nuchter. Iedere proefpersoon krijgt 2
behandelingen, te weten:
- behandeling A: 4.5 mL TW001 oplossing (20 mg/ml) in nuchtere toestand
- behandeling B: 4.5 mL TW001 oplossing (20 mg/ml) in gevoedde toestand
Afhankelijk van de allocatie is de volgorde voor de proefpersonen A-B of B-A

Bij behandeling A wordt de studie medicatie toegediend met 100 mL water. Het is
het uur voorafgaand en het uur na inname van de medicatie niet toegestaan om te
drinken. Het is ook niet toegestaan om de 4 uur na inname van de medicatie te
eten. Na deze 4 uur krijgt iedereen hetzelfde eten en drinken uitgereikt. Dit
geldt tot 12 uur na inname van de medicatie.

Bij behandeling B wordt de studiemedicatie toegediend met 100 mL water een half
uur na de start inname van een vet- en calorierijke maaltijd. Deze maaltijd
bevat tussen de 800 en 1000 caloriën waarvan de helft afkomstig is van
caloriën. Het is het uur voorafgaand en het uur na inname van de medicatie niet
toegestaan om te drinnken (met uitzondering van de vloeistof welke deel
uitmaakt van de testmaaltijd). Het is ook niet toegestaan om de 4 uur na inname
van de medicatie te eten. Na deze 4 uur krijgt iedereen hetzelfde eten en
drinken uitgereikt. Dit geldt tot 12 uur na inname van de medicatie.

Na de eerste dosering wordt er onderzocht wat de concentratie is die is gemeten
in het bloedplasma. Op basis van de bereikte TW001 concentraties wordt er door
de sponsor besloten of er voor een tweede keer gedoseerd zal worden.

Tussen de toediening van de studiemedicatie zit een uitwas periode van
tenminste 3 dagen. Gedurende de hele studie wordt de gezondheid van de
proefpersonen nauwlettend in de gaten gehouden door middel van bloedonderzoek.
Rond de toediening van de studiemedicatie wordt er op vaststaande tijden bloed
afgenomen voor het bepalen van de TW001 plasma spiegels. De duur van de studie
is zo'n 14 dagen voor de proefpersonen.

De proefpersonen die nuchter zijn bij dosering zullen hieraan voorafgaand een
lumbaalpunctie krijgen en nogmaals op 5 uur na doseren.

TW001 is een orale vloeistof welke is opgelost in polyethyleenglycol 400 tot een eind oplossing met een concentratie van 20 mg/mL. De vloeistof is helder en visceus. De toediening vindt plaats door de gewenste hoeveelheid op te zuigen met een spuitje uit de fles met medicatie. Voor iedere proefpersoon is er een fles met medicatie. De inhoud van het spuitje wordt door de onderzoeksverpleegkundige uitgedrukt in de mond van de proefpersoon en in bijzijn van 2e persoon. De proefpersoon krijgt vervolgens 100 mL water te drinken. Deze procedure wordt twee keer uitgevoerd zodat beide voedingstoestanden in dezelfde persoon kunnen worden onderzocht. Tussen de 2 toedieningen in zit een uitwas periode van tenminste 3 dagen.

Er wordt niet vanuit gegaan dat de proefpersonen al kunnen profiteren van de
behandeling die wordt gegeven tijdens deze studie omdat het een enkele dosering
betreft. Wel is het mogelijk dat de proefpersonen bijwerkingen ervaart die
gerelateerd zijn aan studieprocedures en of aan de studiemedicatie.
Over het algemeen wordt het risico verbonden aan deelname aan deze studie
acceptabel geacht met het oog op het vermeende voordeel dat toekomstige
patiënten zullen ervaren wanneer de effecten op oxidatieve stress en van de
farmacokinetiek en het voedseleffect van TW001 beter bekend zijn