MeninGene Terugkomstudie, substudie van de MeninGene studie

Bacteriële meningitis is een levensbedreigende ziekte. De incidentie is 2-5 per
100.000 personen per jaar in ontwikkelde landen en in ontwikkelingslanden is
het probleem van deze ziekte nog 10 maal groter. De 70% van de gevallen wordt
bacteriële meningitis veroorzaakt door de Streptococcus pneumoniae. Ondanks
adequate behandeling met antibiotica en dexamethason is de mortaliteit en
morbiditeit nog steeds hoog. Met name bij pneumokokkenmeningitis is de sterfte
aanzienlijk (26%).

PBMC en volbloed stimulatie

Bacteriële meningitis is een complex ziektebeeld waarbij de uitkomst deels
wordt beïnvloed door eigenschappen van de ziekteverwekker en deels door de
immuunrespons van de gastheer. Genetische polymorphismen zijn belangrijke
determinanten voor het ontstaan van specifieke complicaties bij bacteriële
meningitis. In 2006 is een landelijke prospectieve genetische associatie studie
gestart, die sinds 2013 bekend staat als de MeninGene studie. In deze studie
zijn verscheidene risicogenen geïdentificeerd die de gevoeligheid en het beloop
van bacteriële meningitis beïnvloeden. Verdere opheldering van de
functionaliteit van deze genetische variaties is nodig om de pathogenese en
interindividuele verschillen in het ziektebeloop van bacteriële meningitis
beter te begrijpen. In de MeninGene Terugkomstudie wordt de functionaliteit van
genetische variaties onderzocht door perifeer bloed mononucleaire cellen
(PBMCs) en volbloed te stimuleren met bacteriën en bacteriebestanddelen. De
activatie van de immuunrespons wordt geanalyseerd aan de hand van de
cytokineproductie en de mRNA expressie.
Wij verwachten verschillen te vinden in de immuunrespons van overlevenden van
bacteriële meningitis met verschillende genetische profielen. Ook worden
verschillen in immuun systeem activatie onderzocht tussen patiënten en
controlepersonen. Het bepalen van verschillen in immuun activatie zal meer
inzicht geven in de pathofysiologie van bacteriële meningitis en geeft nieuwe
aanknopingspunten voor preventie en therapie.

Lange termijn effecten

Overlevenden van bacteriële meningitis kampen vaak met neurologische en
neuropsychologische restverschijnselen. Zelfs bij patiënten die een goede
klinische uitkomst hebben, komen bij één derde van de patiënten met
pneumokokken en meningokokkenmeningitis cognitieve beperkingen voor. De
aangedane cognitieve domeinen verschillen vaak tussen studies, maar gepoolde
data laat zien dat de meeste cognitieve achteruitgang gepaard gaat met afname
van cognitieve snelheid. Ondanks bezorgdheid over de mogelijke schadelijke
effecten van aanvullende behandeling met dexamethason, hebben studies geen
relatie kunnen aantonen tussen dexamethason behandeling en cognitieve
beperkingen. Tegenwoordig is dexamethason de standaard therapie voor
volwassenen met bacteriële meningitis en het evalueren van lange termijn
effecten op cognitief functioneren blijft daarom belangrijk.
Een andere veelvoorkomende klacht die op de lange termijn wordt aangegeven door
patiënten die bacteriële meningitis hebben doorgemaakt is een verstoorde slaap.
58 % van de patiënten geeft aan minder goed te kunnen slapen, maar
pathofysiologisch zijn hier nog geen verklaringen voor gevonden. Een mogelijk
is dat de ontsteking cerebrale structurele afwijkingen veroorzaakt, die van
invloed zijn op de slaap. Tot dusver is de mate en frequentie van
slaapstoornissen nog niet onderzocht in grote groepen patiënten. In deze studie
willen we bij patiënten en controles de kwaliteit van slaap en eventuele
daarmee samenhangende depressieve stoornissen onderzoeken.

Adaptieve immuun systeem

Het aangeboren immuun systeem speelt een belangrijke rol bij bacteriële
meningitis, maar de rol van het adaptieve immuun systeem is nog onduidelijk. In
deze studie zal de genexpressie van B cellen van de overlevenden van bacteriële
meningitis worden onderzocht. De verwachting is dat de unieke eigenschappen van
geheugencellen inzicht zullen geven in de functie van het adaptieve
afweersysteem. Daarnaast zullen pneumokokken en anti-neurale antistoffen worden
bepaald om te onderzoeken of een adequate immuunrespons heeft plaatsgevonden en
patiënten op lange termijn beschermd zijn voor pneumokokkeninfecties.

1. Meer inzicht krijgen in de specifieke inflammatoire reactie die optreedt na
interactie tussen de gastheer en verwekker van bacteriële meningitis
2. Het bestuderen van genexpressie van risicogenen na het activeren van het
immuunsysteem.
3. Het bepalen van verschillen in genexpressie tussen patiënten en gezonde
controlepersonen na het activeren van het immuunsysteem.
4. Het in kaart brengen van de lange termijn gevolgen van het doormaken van
bacteriële meningitis voor de kwaliteit van leven, kwaliteit van slaap en
cognitief functioneren .
5. De rol van het adaptieve immuunsysteem bij bacteriële meningitis onderzoeken
door het meten van antistoffen en B cel expressie.

In de MeninGene studie zijn genetische variaties geïdentificeerd die van
invloed zijn op de gevoeligheid en het ziektebeloop van bacteriële meningitis.
In deze substudie wordt het effect op de immuunrespons van de genetische
variaties onderzocht door middel van stimulatie experimenten. Daarnaast wordt
bloed afgenomen om de baseline activiteit van het immuunsysteem te bepalen
(cytokine, chemokine, complement en antistoffen bepalingen). Na de bloedafname
zullen patiënten een neurologisch onderzoek ondergaan en patiënten en
controlepersonen vragenlijsten invullen en neuropsychologisch onderzocht
worden.

Bij iedere deelnemer wordt eenmalig maximaal 100 cc bloed afgenomen. Het risico
van een venapunctie is verwaarloosbaar. Het invullen van de vragenlijsten kost
ongeveer 30 minuten en de beoordeling van het cognitief functioneren wordt
gedaan met een één uur durende digitale test.