De effecten van humane endotoxinemie op de door Fluenz-geinduceerde immuunrespons, een exploratieve studie

Het influenza virus staat bekend om zijn ernstige ziektebeloop en systemische
effecten, geassocieerd met hoge sterftecijfers. Recentelijk is aangetoond dat
influenza de vatbaarheid voor secundaire bacteriele infecties vergroot waardoor
de prognose verder verslechterd.
Het is onbekend hoe een bacteriele pathogen, zoals in het geval van sepsis, de
vatbaarheid voor influenza kan beinvloeden. Echter, vanwege de hoge
mortaliteitcijfers voor zowel sepsis als influenza is het belangrijk om deze
interactie te begrijpen, mede voor de ontwikkeling van preventieve en
therapeutische interventies bij patienten op de intensive care.
Humane endotoxinemie is een model voor systemische inflammatie veroorzaakt door
bacterien, dat sepsis nabootst. Het verzwakte nasale influenza virus-vaccin:
"Fluenz" kan gebruikt worden als surrogaat voor een influenza infectie.
In deze studie willen we de effecten van een voorafgaande humane endotoxinemie
op de Fluenz-geinduceerde immuunrespons onderzoeken. Deze studie kan unieke in
vivo data genereren over de mechanistische interacties van systemische LPS,
gevolgd door mucosale Fluenz en daarmee aanwijzingen geven over oorzaken van
verhoogde vatbaarheid op virale infecties bij sepsispatienten. Dit kan weer
nieuwe inzichten geven over preventieve en therapeutische interventies.
Bovendien kan het belangrijke implicaties geven voor de veiligheid en
toepasbaarheid van Fluenz bij (post)septische en/of immuungecompromiteerde
patienten.
Voor een uitgebreide achtergrond en introductie, zie pagina 12-13 van het C1
protocol.

Ons primaire doel is om de effecten van de LPS-geinduceerde systemische
inflammatie, gevolgd door endotoxine-tolerantie op de Fluenz-geinduceerde
immuunrespons te bestuderen in vivo. We willen zowel effecten op de locale als
systemische immuunrespons onderzoeken. Locale effecten worden gemeten in
neusspoelsels en systemische effecten in bloed. Ook willen we de veranderingen
in het mucosale microbioom onderzoeken. Secundaire parameters worden
weergegeven op pagina 14 van het C1 protocol

Een parallel, gerandomiseerd, open-label studie waarin we aan 10 subjects
placebo en aan 10 subjects LPS (2 ng/kg E.coli lipopolysaccharide) geven,
gevolgd door het Fluenz vaccin (verzwakt influenza vaccin, nasale spray, 0.1 mL
in elk neusgat), 7 dagen later. Neusspoelsels, bloedsamples,
lichaamstemperatuur en symptoomscores zullen worden afgenomen op verschillende
tijdspunten gedurende de studie en peak expiratory flow (PEF) zal gemeten
worden.

Gezonde vrijwilligers die voldoen aan alle inclusiecriteria en aan geen van de exclusiecriteria en die informed consent hebben gegeven voor deelname aan de stuide, zullen gerandomiseerd worden om een intraveneuze bolus van danwel endotoxine (LPS van E coli O:113, 2 ng/kg) of placebo te krijgen (NaCl). Na een week zullen alle vrijwilligers het vaccin "Fluenz" krijgen (verzwakt influenza vaccin, nasale spray, 0.1 mL in elk neusgat). Neusspoelsels, bloedsamples, lichaamstemperatuur en symptoomscores zullen worden afgenomen op verschillende tijdspunten gedurende de studie en peak expiratory flow (PEF) zal gemeten worden.

Een anamnese en lichamelijk onderzoek zal bij alle deelnemers afgenomen worden.
In totaal zullen alle vrijwilligers die aan de studie deelnemen, 9 keer het
ziekenhuis bezoeken, waarvan 1 hele (LPS of placebodag) en 8 bezoeken van ca 10
minuten.
Tijdens endotoxinemie zullen alle vrijwilligers continu gemonitord worden op
onze medium care afdeling door ervaren personeel. Zij zullen alleen een
arteriele lijn krijgen (onder locale verdoving), om vitale parameters te
bewaken en bloedmonsters af te nemen. Een veneus infuus wordt ook geplaatst, om
vocht en LPS / placebo toe te dienen. Het toedienen van LPS veroorzaakt
griepverschijnselen gedurende 4-6 uur. Dit model van systemische inflammatie
wordt al jaren gebruikt door verschillende onderzoekscentra over de hele
wereld. LPS veroorzaakt geen lange termijneffecten en honderden LPS studies
hebben bewezen dat het veilig is om te gebruiken als studiemedicatie.
De vrijwilligers moeten gedurende de studie een symptoomdagboek bijhouden, die
ze thuis in kunnen vullen. In totaal wordt ongeveer 400 ml bloed afgenomen. Dit
is niet geassocieerd met bijwerkingen (tijdens bloeddonatie wordt in 1x 500 cc
bloed afgenomen). Verder worden er 8 neusspoelingen gedaan dat hoogstens wat
lokale irritatie van het slijmvlies kan geven (geen ernstige bijwerkingen zijn
ooit beschreven).
Fluenz is geregistreerd voor gebruik binnen de EU en is al bij duizenden
personen gebruikt, zonder problemen. Ook dit is een veilig middel.