Een onderzoek in drie delen, gerandomiseerde, dubbelgeblindeerde, placebo-gecontroleerde enkelvoudig oplopende dosis studie om de veiligheid, farmacokinetiek en farmacodynamiek van orale toediening van HTL0018318 te beoordelen bij gezonde jongere volwassen en oudere proefpersonen.

1. Gezonde mannelijke personen. Gezonde toestand wordt bepaald door het ontbreken van bewijs van enige active of chronische ziekte(s) na een gedetailleerde medische en chirurgische geschiedenis, een volledig lichamelijk onderzoek met vitale tekenen, 12-lead ECG, hematologie, bloedchemie en urineonderzoek;
2. BMI tussen 18 and 34 kg/m2, inclusief;
3. Het vermogen om goed te communiceren met de onderzoeker in de Nederlandse taal;
4. In staat om deel te nemen en bereid zijn om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven en te voldoen aan de studie beperkingen;
5. Bereid en in staat zijn om de cognitieve tests uit te voeren, zoals blijkt uit de prestaties op de training van de cognitieve tests;
Deel 1 en 2 (gezonde jong volwassen mannelijke deelnemers);
· Leeftijd 18 tot 55 jaar, inclusief.
Deel 3 (gezonde oudere deelnemers, man/vrouw);
· Leeftijd >=65 jaar, inclusief.
· Vrouwen moeten postmenopauzaal zijn of onvruchtbaar.

1. Juridisch onvermogen of onvermogen om te begrijpen of te voldoen aan de eisen van het onderzoek;
2. Klinisch relevant verleden van abnormale fysieke of geestelijke gezondheid dat het onderzoek kan belemmmeren zoals bepaald door medische anamnese en lichamelijk onderzoek verkregen tijdens de screening en/of aan het begin van de eerste studiedag voor elke periode als beoordeeld door de onderzoeker (inclusief (maar niet beperkt tot), neurologische , psychiatrische, endocriene, cardiovasculaire, respiratoire, gastro-intestinale, lever- of nierstoornis);
3. Een geschiedenis van chronische ademhalingsproblemen zoals astma, terugkerende infecties van de luchtwegen, COPDA;
4. Een geschiedenis van epilepsie of aanvallen van welke aard dan ook op elk mogelijk moment;
5. Aandoeningen geassocieerd met cognitieve stoornissen, waaronder (maar niet beperkt tot) schizofrenie en dementie;
6. Klinisch relevante afwijkende laboratoriumresultaten (zoals lever en nieren panelen, volledig bloedbeeld, chemiepaneel en urineanalyse), elektrocardiogram (ECG) en vitale tekens of fysieke bevindingen bij de screening en/of aan het begin van de eerste studiedag per periode (zoals beoordeeld door de onderzoeker) . In het geval van onzekere of twijfelachtige resultaten, kunnen de tests die tijdens de screening zijn uitgevoerd worden herhaald vóór randomisatie om de geschiktheid te bevestigen of te beoordelen of ze klinisch irrelevant zijn voor gezonde personen;
7. De systolische bloeddruk (SBP) groter dan 140 of minder dan 90 mm **Hg en diastolische bloeddruk (DBP) groter dan 90 of minder dan 50 mm Hg of een significate periode van hypertensie beoordeeld door de hoofdonderzoeker;
8. Opmerkelijke rustende bradycardie (HR < 45 slagen per minuut) of tachycardie (HR > 100 slagen per minuut ) bij de screening of baseline visit;
9. QTcF > 450 of < 300 msec bij rustende ECG bij de screening of baseline visit;
10. Persoonlijke of familiale geschiedenis van congenitale lange QT-syndroom of plotselinge dood;
11. Positief getest op Hepatitis B oppervlakteantigeen ( HBsAg ) , hepatitis C antilichaam (HCV Ab), of menselijk immunodeficiëntievirus antilichaam (Ab HIV) bij de screening;
12. Aspartaattransaminase (AST), alaninetransaminase (ALT) , gamma glutamyl transferase (GGT) of totaal bilirubine > 1,5 keer de normale bovengrens bij de screening;
13. Bewijs van significante nierinsufficiëntie, aangeduid met een glomerulaire filtratiesnelheid lager dan de ondergrens van normaal (met betrekking tot leeftijd) bij de screening;
14. Bestaand of historie van (binnen 3 maanden na de screening) alcoholmisbruik bevestigd door medische geschiedenis, of de dagelijkse alcoholconsumptie van meer dan 2 standaard glazen per dag gemiddeld voor vrouwen of meer dan 3 standaard glazen per dag gemiddeld voor mannen ( 1 standaard glas = 10 gram alcohol ), of een positieve adem alcohol test bij de screening of bij toelating tot de Clinical Research Unit (CRU), en het onvermogen om zich te onthouden van het gebruik van alcohol vanaf 24 uur voor de screening , dosering en elk geplande bezoek tot ontslag uit de klinische onderzoekseenheid (CRU) ( alcoholgebruik zal worden verboden tijdens het verblijf in het CHDR gedurende de studie);
15. Het gebruik van tabak en/of nicotine bevattende producten binnen 90 dagen van de dosering;
16. Gewone en zware consumptie van cafeïnehoudende dranken (meer dan 8 kopjes koffie of gelijkwaardig per dag) bij de screening en/of niet in staat zijn zich te onthouden van het gebruik van (methyl) xanthine (zoals koffie, thee, cola , chocolade) vanaf 24 uur voor dosering tot ontslag uit de CRU;
17. Positieve urine drugs test (UDS) of alcohol of cotinine test bij de screening en/of pre - dosis;
18. Inname van voedsel of inname van dranken met cranberry, granaatappel, sterfruit, grapefruit, pomelo's, exotische citrusvruchten en Sevilla sinaasappels (inclusief jam en sappen gemaakt van deze vruchten ) binnen 3 dagen voor de start van deelname en terwijl preofpersonen zich in het CHDR bevinden;
19. Historie van ernstige allergieën, of een voorgeschiedenis van een anafylactische reactie op voorgeschreven of niet-voorgeschreven medicijnen of voedsel (niet-actieve hooikoorts is acceptabel);
20. Historie of klinisch bewijs van een ziekte en/of het bestaan **van een chirurgische of medische aandoening die de absorptie, distributie, het metabolisme of uitscheiding van de studie medicijnen zou kunnen belemmeren;
21. Deelname aan een experimenteel geneesmiddelonderzoek in de 3 maanden voorafgaand aan de toediening van de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel of meer dan 4 keer per jaar;
22. Donatie of verlies van bloed van meer dan 500 ml binnen de 3 maanden (mannen) of 4 maanden (vrouwen) voorafgaand aan de screening;
23. Alle andere gelijktijdige ziektes of aandoeningen, of de behandelingen daarvan, die uitvoering van het onderzoek kunnen belemmeren, of die, naar het oordeel van de onderzoeker, een onaanvaardbaar risico voor de patiënt in deze studie kunnen vormen;
24. Deel 1 en 2 (gezonde jonge volwassen patiënten);
· Geen gelijktijdige medicatie is toegestaan 21 dagen voor aanvang van de studie tot na het laatste bezoek;
25. Deel 2
Elke contra-indicatie voor het afnemen van CSF, beoordeeld door de hoofd onderzoeker.
26. Deel 3 (gezonde oudere patiënten);
· Gelijktijdig gebruik van geneesmiddelen die remmers/inductoren zijn van CYP3A4 (bijv. ketoconazol, macroliden, ritonavir, fenytoïne) en CYP2C9 (bijv. fluconazol, amiodaron, carbamazepine, rifampicine), vanaf 21 dagen voorafgaand aan de toediening van het geneesmiddel;
· Gelijktijdige medicatie met een smalle therapeutische index die substraten zijn voor CYP2C9 (bijv. coumarineanticoagulantia);
· De patiënt is niet in staat om zich te onthouden van het gebruik van gelijktijdige medicatie die, naar het oordeel van de onderzoeker, hun vermogen om deel te nemen aan het proces belemmert, vanaf 7 dagen vóór de toediening tot de laatste follow-up visit.
Aan de hand van de ECG holter monitor welke tijdens de keuring wordt uitgevoerd kunnen mogelijke deelnemers geexcludeerd worden op de volgende criteria:
- Meer dan 200 ventriculaire ectopics in 24 uur.
- Ventriculaire tachycardie (gedefinieerd als drie of meer ventriculaire ectopische slagen met een snelheid van tenminste 120 slagen per min-1.)
- Tweede graads AV blok
- constante onregelmatige hartslag (atriumfibrillatie, SVT, compleet AV blok)
- andere symptomatische onregelmatigeheden (uitgezonderd; geisoleerde extra systole)