Amazentis (AMZ) heeft het eerste ingrediënt geidentificeerd dat in staat is om mitofagie te stimuleren. Dit ingrediënt is AZ400, een natuurlijk product afkomstig van voedsel. AMZ heeft verschillende preklinische studies uitgevoerd waaruit blijkt dat…
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Overige aandoening
- Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen NEG
Synoniemen aandoening
Aandoening
mitochondriele dysfunctie
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
Onderzoeken van de mate van mitofagie en autofagie in spierweefsel van actieve,
gezonde oudere vrijwilligers en van sedentaire, zwakkere oudere vrijwilligers,
gebruikmakende van 1) genexpressie en 2) eiwitexpressie analyse om kandidaat
genen, horende bij genen die coderen de biologische processen van mitofagie en
autofagie
Secundaire uitkomstmaten
- PCr hersteltijd (in seconden), gemeten door 31P-MRS.
- Ratio mtDNA/nuDNA, gemeten door qPCR.
- Activiteit van citraatsynthase en respiratoire complexen, gemeten door
analyse in spierweefsel.
- mVO2 (in ml/min/100 ml) in de spieren, gemeten met NIRS.
- MitoPO2 (in mmHg) in de huid, gemeten door PpIX-TSLT.
- Hand grijpkracht (in kg), gemeten met de Jamar dynamometer.
- Sterkte, tijdens maximale vrijwillige isometrische contractie van de
quadriceps (in kg).
- Posturele stabiliteit (in cm sway), gemeten door body sway.
- Mogelijkheid om balans te behouden (ja/nee), als onderdeel van de Short
Physical Performance
Battery (SPPB).
- Niveau van de activiteit, met behulp van de Vital Connect Healthpatch
accelerometer.
- 4-meter loopsnelheid (in m/s), als onderdeel van de SPPB.
- Sit-to-stand transfer (in s), als onderdeel van de SPPB.
Achtergrond van het onderzoek
Leeftijd-gerelateerde ziekten vormen een last voor zowel de ouderen als de
gehele samenleving. In de laatste jaren is aangetoond dat mitochondriële
dysfunctie een belangrijke rol speelt in leeftijd-gerelateerde ziekten, zoals
Alzheimer en de ziekte van Parkinson, diabetes mellitus type 2 en sarcopenie.
Het mitochondrion is een centraal organel dat zowel het cellulaire leven,
d.w.z. het produceren van energie in de respiratoire keten, als de dood, d.w.z.
het initiëren van apoptose, kan reguleren. Meer recent werd aangetoond dat
dysfunctionele mitochondriën specifiek getarget kunnen worden voor eliminatie
door autofagie, een proces dat ook wel mitofagie wordt genoemd.
Tijdens veroudering is er een geleidelijke afname van de capaciteit van de cel
om dysfunctionele elementen te elimineren door autophagy, zoals blijkt uit de
opeenhoping van oxidatieve schade en mutaties in mitochondriën en de afname in
autofagie flux. Om deze reden is het herstellen van autofagie- en mitofagie
levels in ouderen een interessante therapeutische benadering voor het
verbeteren van de mitochondriële functie. Het merendeel van de compounds die
zijn geïdentificeerd om de mitochondriële functie te verbeteren, stimuleren
ofwel de mitochondriale biogenese (bijv. AICAR, resveratrol, nicotinamide
riboside) ofwel de ademhalingsketen (bijv. coënzym Q10), terwijl er nog geen
specifieke mitofagie inductor is geïdentificeerd.
Het gebrek aan middelen om mitofagie te kwantificeren en de noodzaak om
nauwkeurige metingen te hebben om verbetering in mitochondriale functie te
observeren in vivo bij mensen blijft een uitdaging. De ontdekking van het
dynamische proces van mitofagie is een belangrijke bevinding voor het vinden
van een effectieve therapeutische strategie voor
ouderdoms-gerelateerde-mitochondriale gebaseerde condities. Echter, omdat dit
een relatief recente ontdekking is, zijn tot op heden slechts een paar markers
geïdentificeerd specifiek voor mitofagie. Deze markers zijn parkin, een E3
ubiquitine ligase, en fosfatase en tensine homoloog (PTEN) geïnduceerde
putatieve eiwit kinase 1 (PINK1), twee genen waarin mutaties zijn gekoppeld aan
erfelijke vormen van de ziekte van Parkinson. Onder basale omstandigheden wordt
PINK1 geïmporteerd in de mitochondriën en vindt er een snelle turn-over door
proteolyse plaats. Wanneer mitochondriën disfunctioneel zijn, accumuleert PINK1
op het oppervlak van het organel en wordt Parkin gerekruteerd, die vervolgens
mitochondriale eiwitten kan ubiquitineren. Ubiquitinering is een universeel
signaal voor degradatie, welke wordt herkend door de autophagy adapters, zoals
sequestosome 1 (SQSTM1 / p62), die vervolgens kunnen binden aan
microtubule-associated protein 1 light chain 3 beta (LC3B), een eiwit gekoppeld
aan de autophagosome. Het mitochondrion getagd met ubiquitine wordt vervolgens
opgenomen door de autophagosome om afgebroken te worden door lysosomale
enyzmen.
Het meeste werk in verband met deze biomarkers werd uitgevoerd in neuronale
cellijnen, vanwege de bijzondere relevantie voor de ziekte van Parkinson.
Derhalve, de twee meest gekarakteriseerde markers van mitofagie (PINK1 en
Parkin) zijn voornamelijk van toepassing op neuronen. In de spiercellen is nog
niet vastgesteld wat de mitofagie adapters zijn. In deze studie zal een set van
mitofagie biomarkers worden gemeten in de spierbiopten van oudere mannelijke en
vrouwelijke actieve en zwakkere vrijwilligers, met het oog op het valideren van
deze biomarkers voor verder onderzoek. Dynamische 31P-MRS is een bekende
methode voor het meten van mitochondriale functie en kan worden beschouwd als
de gouden standaard voor in vivo mitochondriale functie metingen. De correlatie
tussen mitofagie en mitochondriale dysfunctie in de neurologie is vrij bekend.
Echter, is er minder bekend over spierweefsel. In deze studie wordt daarom
mitochondriale functie vergeleken met het niveau van mitofagie in spierweefsel.
Doel van het onderzoek
Amazentis (AMZ) heeft het eerste ingrediënt geidentificeerd dat in staat is om
mitofagie te stimuleren. Dit ingrediënt is AZ400, een natuurlijk product
afkomstig van voedsel. AMZ heeft verschillende preklinische studies uitgevoerd
waaruit blijkt dat AZ400 een sterk potentieel heeft om de spierfunctie bij
volwassen muizen te verbeteren door middel van het verbeteren van de
mitochondriale functie via mitofagie. De doelstelling van deze studie is om een
werkwijze en diagnostische assay te ontwikkelen voor het meten van
mitochondriale functie en mitofagie in menselijk spierweefsel van gezonde,
actieve oudere vrijwilligers en zwakkere, sedentaire oudere vrijwilligers. De
hoofddoelstelling is om het niveau van mitofagie te bepalen in spierbiopsie
weefsel van actieve gezonde oudere vrijwilligers en zwakkere sedentaire oudere
vrijwilligers met behulp van drie verschillende methoden, met inbegrip van (1)
histopathologie en kleuring van microtubule-associated protein 1 light chain 3
beta (LC3), (2) kwantificering van ubiquitinering van mitochondriale fracties,
en (3) genexpressie.
Onderzoeksopzet
Methode validatie studie van biomarkers, parallel groep-design, met twee
opeenvolgende studieperiodes voor het onderzoeken van de dag-tot-dag
reproduceerbaarheid van de metingen.
Inschatting van belasting en risico
Een naald spierbiopsie is een veilige en goed verdraagbare methode om
spierweefsel te verkrijgen. In deze studie zal de spierbiopsie procedure een
keer worden uitgevoerd om de reproduceerbaarheid van mitofagie biomarkers te
bepalen. In een studie bij oudere vrijwilligers, gaf 87% van de vrijwilligers
aan dat ze nogmaals een spierbiopsie zouden ondergaan. Het type spierbiopsie in
deze studie was meer invasief en meer belastbaar dan de in de huidige studie
voorgestelde methode. Kennis over de variabiliteit is vereist om de geldigheid
van de beoordelingen te bepalen en om de steekproefomvang te beoordelen voor de
fase 1 klinische studie met AZ400. Naar onze mening, weegt daarom het voordeel
van de procedure op tegen de lasten voor de vrijwilligers. De andere technieken
om de mitochondriale functie, inclusief een MRI scan, te meten in deze studie
zijn niet-invasieve procedures, die slechts weinig last zullen veroorzaken voor
de vrijwilligers.
Publiek
EPFL Innovation Park, Bâtiment C -
Lausanne 1015
CH
Wetenschappelijk
EPFL Innovation Park, Bâtiment C -
Lausanne 1015
CH
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
Inclusiecriteria actieve, gezonde vrijwilligers;1. Leeftijd van 61 jaar en ouder, inclusief
2. Gezonde mannelijke of vrouwelijke vrijwilligers. Gezonde status wordt bepaald door het gebrek aan bewijs van enige actieve of chronische ziekte aan de hand van een uitgebreide medische en chirurgische voorgeschiedenis, na een volledig lichamelijk onderzoek, inclusief de vitale functies, 12-lead ECG, hematologie, bloedchemie en urineonderzoek.
3. Body Mass Index (BMI) tussen de 15 en 35 kg/m2, inclusief.
4. In staat zijn om deel te nemen aan de studie en bereid zijn om schriftelijk toestemming te geven en te voldoen aan de studie beperkingen.
5. Categorie 2 of 3, zoals beoordeeld door the International Physical Activity Questionnaires (IPAQ). Activiteit niveau is >= 600 MET (metabolic equivalent unit) - minuten per week.
6. Normale fysieke prestatie: normale loopsnelheid, d.w.z. wandelend een snelheid van >= 0,8 m/s in de 4-meter looptest.
7. Normale spiermassa: een normale spiermassa index (SMI), gemeten met Bio-impedantie analyse (BIA,for males >= 10.75 kg/m2, for females >= 6.75 kg/m2).
8. Normale spierkracht: handgreep kracht (gemeten met de Jamar dynamometer) van >= 30 kg for males and >= 20 kg for females.;Inclusiecriteria zittende (niet-actief), zwakkere vrijwilligers;1. Sedentaire, zwakkere mannen. Zwakte is gedefinieerd als het voldoen aan twee van de drie volgende criteria: lage fysieke prestatie (lage loopsnelheid, d.w.z. wandelend een snelheid lager dan 0,8 m/s in de 4-meter looptest), kleine spiermassa (een lage spiermassa index (SMI), gemeten met Bio-impedantie analyse (BIA, for males < 10.75 kg/m2, for females < 6.75 kg/m2)) en/of het and/or low muscle strength: handgrip strength (measured with the Jamar dynamometer) < 30 kg for males and < 20 kg for females. Sdentaire levensstijl wordt gedefinieerd als het vallen in categorie 1, zoals beoordeeld door the International Physical Activity Questionnaires (IPAQ) (activiteit niveau is < 600 MET (metabolic equivalent unit) - minuten per week en beperkt tot lichtintensiteit activiteiten (MET < 3)).
2. Body Mass Index (BMI) tussen de 15 en 35 kg/m2, inclusief.
3. In staat zijn om deel te nemen aan de studie en bereid zijn om schriftelijk toestemming te geven en te voldoen aan de studie beperkingen.
4. Leeftijd van 61 jaar en ouder, inclusief
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
Exclusiecriteria actieve, gezonde vrijwilligers;1. Aanwezigheid van enige reden waarom er geen MRI scans kunnen worden uitgevoerd (bijvoorbeeld een pacemaker, intracraniële clips etc.).
2. Het hebben van diabetes mellitus of perifere vaatziekten in de onderste extremiteiten, aangezien deze aandoeningen kunnen interfereren met de interpretatie van de dynamische 31P-MRS en NIRS van de onderste extremiteit.
3. Deelname aan een klinisch onderzoek binnen 90 dagen vanaf keuring of meer dan 4 keer in het afgelopen jaar.
4. Een geschiedenis (binnen 3 maanden na keuring) van alcohol consumptie meer dan 3 alcoholische eenheden per dag gemiddeld (1 eenheid = 10 gram alcohol).
5. Het niet bereid zijn of het onvermogen om zich te onthouden van het roken van meer dan een half pakje sigaretten per dag (of een vergelijkbare hoeveelheid voor andere tabaksproducten) gedurende de gehele studieperiode (vanaf de keuring tot en met het einde van de studie).
6. Een geschiedenis of aanwezigheid van een allergie voor 5-aminolevulinezuur of porfyrinen.
7. Een geschiedenis of aanwezigheid van een allergie voor lidocaïne
8. Positieve hepatitis B oppervlakte-antigeen (HBsAg), hepatitis C antilichaam (HCV Ab), of humaan immunodeficiëntievirus antilichaam (Ab HIV) bij de keuring.
9. Het verlies of het doneren van bloed (>500 mL) binnen 3 maanden (mannen) of 4 maanden (vrouwen) voorafgaand aan de keuring.
10. Het niet bereid zijn of het onvermogen om zich te onthouden van het consumeren van alcohol binnen 48 uur voor elk bezoek tot aan het einde van datzelfde bezoek.
11. Het niet bereid zijn of het onvermogen om zich te onthouden van het consumeren van 8 of meer eenheden van xanthine bevattende dranken en voedingsmiddelen per dag, gedurende de hele studie.
12. Het niet bereid zijn of het onvermogen om zich te onthouden van het consumeren van de volgende voedingssupplementen: L-carnitine, creatine, Q10, vitamine A, niacine, foliumzuur, vitamine C, vitamine E en probiotische voeding en supplementen ten minste twee weken voor studiedeelname.
13. Het niet bereid zijn of het onvermogen om een spierbiopsie uit te laten voeren. ;Exclusiecriteria zittende (niet-actieve), zwakkere vrijwilligers;1. Aanwezigheid van enige reden waarom er geen MRI scans kunnen worden uitgevoerd (bijvoorbeeld een pacemaker, intracraniële clips etc.).
2. Het hebben van diabetes mellitus of perifere vaatziekten in de onderste extremiteiten, aangezien deze aandoeningen kunnen interfereren met de interpretatie van de dynamische 31P-MRS en NIRS van de onderste extremiteit.
3. Deelname aan een klinisch onderzoek binnen 90 dagen vanaf keuring of meer dan 4 keer in het afgelopen jaar.
4. Een geschiedenis (binnen 3 maanden na keuring) van alcohol consumptie meer dan 3 alcoholische eenheden per dag gemiddeld (1 eenheid = 10 gram alcohol).
5. Het niet bereid zijn of het onvermogen om zich te onthouden van het roken van meer dan een half pakje sigaretten per dag (of een vergelijkbare hoeveelheid voor andere tabaksproducten) gedurende de gehele studieperiode (vanaf de keuring tot en met het einde van de studie).
6. Een geschiedenis of aanwezigheid van een allergie voor 5-aminolevulinezuur of porfyrinen.
7. Een geschiedenis of aanwezigheid van een allergie voor lidocaïne
8. Positieve hepatitis B oppervlakte-antigeen (HBsAg), hepatitis C antilichaam (HCV Ab), of humaan immunodeficiëntievirus antilichaam (Ab HIV) bij de keuring.
9. Het verlies of het doneren van bloed (>500 mL) binnen 3 maanden (mannen) of 4 maanden (vrouwen) voorafgaand aan de keuring.
10. Het niet bereid zijn of het onvermogen om zich te onthouden van het consumeren van alcohol binnen 48 uur voor elk bezoek tot aan het einde van datzelfde bezoek.
11. Het niet bereid zijn of het onvermogen om zich te onthouden van het consumeren van 8 of meer eenheden van xanthine bevattende dranken en voedingsmiddelen per dag, gedurende de hele studie.
12. Het niet bereid zijn of het onvermogen om zich te onthouden van het consumeren van de volgende voedingssupplementen: L-carnitine, creatine, Q10, vitamine A, niacine, foliumzuur, vitamine C, vitamine E en probiotische voeding en supplementen ten minste twee weken voor studiedeelname.
13. Het niet bereid zijn of het onvermogen om een spierbiopsie uit te laten voeren.
14. Het hebben van een onderliggende chronische ziekte, die, naar het oordeel van de onderzoeker, zou interfereren met deelname aan het onderzoek of de geldigheid van de metingen.
15. Onbedoeld gewichtsverlies (<=5% van het gebruikelijke lichaamsgewicht) tijdens de laatste 6 maanden.
16. Anorexia of anorexia-gerelateerde symptomen.
Opzet
Deelname
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| CCMO | NL53006.056.15 |