Wat zijn de genetische modifiers die de fenotypische variabiliteit bij het Lynch syndroom kunnen verklaren?

Het Lynch syndroom is de meest voorkomende vorm van erfelijke darmkanker.
Andere vormen van kanker die bij dit syndroom voorkomen zijn endometriumkanker,
ovariumkanker en kanker in de andere organen van het verteringsstelsel. Het
wordt veroorzaakt in mutaties in de genen van het mismatch repair mechanisme:
MLH1, MSH2, MSH6, PMS2 en EPCAM via epigenetische inactivatie van MSH2. Doordat
het mismatch repair niet meer goed werkt, kunnen mutaties opstapelen in de rest
van het DNA, wat uiteindelijk tot kanker kan leiden. Er is een groot verschil
in het optreden van kanker tussen mensen met het Lynch syndroom. De proportie
van de mutatiedragers bij wie het bijbehorende fenotype (kanker) optreedt wordt
de penetrantie genoemd. Bij het Lynch syndroom is er dus sprake van sterk
wisselende penetrantie van ziekte, zelfs binnen families met dezelfde MMR gen
mutatie. Er wordt gedacht dat dit komt door genetische modifiers. Dit zijn
andere genen die een rol spelen in de ontwikkeling van kanker die het effect
van de MMR gen mutatie kan versterken of verzwakken.

Wij willen in dit onderzoek genetische modifiers van PMS2 mutaties herkennen.
Dit zullen wij benaderen door te kijken naar het verschil in leeftijd van
optreden van kanker tussen familieleden. Derhalve kunnen hoog-risico personen
worden geïdentificeerd die baat kunnen hebben aan een aangepast
screeningsprogramma.

In deze case-controle studie zullen PMS2-mutatiedragers uit dezelfde families
met elkaar worden vergeleken. Degenen met het ernstigst aangedane fenotype
zullen worden vergeleken met de milder aangedane familieleden. Wij gaan next
generation sequencing (NGS) uitvoeren om de genetische modifiers voor PMS2 op
te sporen toegespitst op een geselecteerde groep kankergenen. Voor de NGS zal
DNA worden gebruikt dat al eerder met toestemming van de patiënten is
opgeslagen. In het geval er onvoldoende of geen DNA aanwezig is, zal
toestemming worden gevraagd om bloed af te staan voor DNA extractie. In beide
gevallen zal een specifieke toestemming worden gevraagd voor het uitvoeren van
de NGS. Dit wordt gedaan in verband met potentiele nevenbevindingen. Dit zijn
resultaten anders dan de gezochte genetische modifiers voor PMS2, maar die wel
van klinisch belang kunnen zijn voor de onderzochte persoon.

Wij zullen maximaal één keer bloed afnemen per deelnemend persoon, alleen in
het geval er geen DNA bij ons is opgeslagen. Bloedafname is een
routineprocedure waarbij wij geen ernstige complicaties of dergelijke van
verwachten.

De resultaten van de NGS-analyse kan echter wel klinische implicaties hebben en
wij zullen onze patiënten hiervan op de hoogte brengen. Er kunnen andere
pathogene mutaties worden gezien die niet per se geassocieerd zijn met het
Lynch syndroom of dikke darmkanker. Wij zullen in dit onderzoek specifiek naar
de oncogenen kijken, maar ook binnen deze groep genen zijn er een aantal die
van klinisch belang kunnen zijn voor de patiënt. Er is ook een mogelijkheid dat
er bevindingen worden gedaan waarvan bekend is dat het risicoverhogend is voor
kanker, maar waarvoor nog geen afgesproken screeningsbeleid is. Wij zullen dit
met de deelnemers bespreken voordat wij hen om toestemming voor het onderzoek
vragen.

Deze mogelijke belasting van de NGS is volgens ons gerechtvaardigd, omdat de
kans op ernstige nevenbevindingen erg klein zal zijn. Bovendien kan een passend
klinisch traject aangeboden worden aan degenen waarbij een klinisch relevante
nevenbevinding wordt gevonden. Dit onderzoek zal bovendien bijdragen aan de
huidige kennis over het kankerrisico bij Lynch syndroom, welke momenteel nog
ontoereikend is. Met dit onderzoek zal een beter genetisch model kunnen worden
opgezet waardoor in de toekomst een betere risicoschatting kan worden gemaakt
voor patiënten met het Lynch syndroom.