Een fase 3 vervolgonderzoek naar Ataluren (PTC124) bij patienten met cystic fibrosis met een nonsense mutatie

Cystic fibrosis (CF) is een invaliderende en levensbedreigende genetische
stoornis die voortkomt uit mutaties in het gen dat de cystic fibrosis
transmembrane conductance regulator (CFTR) codeert, een chloridekanaal op het
apicale oppervlak van epitheelcellen dat chloride-efflux bevordert.
CFTR-disfunctie leidt tot dehydratatie van het slijm van epitheelcellen en
viskeuze afscheidingen, die vaak chronische neutrofiele ontsteking, verstopping
van de luchtwegen en persisterende longinfecties veroorzaken. Er kan
verstopping van de pancreaskanalen, de galwegen en de ductus deferens optreden.
Patiënten ontwikkelen gewoonlijk progressieve obstructie van de luchtwegen,
hoest, dyspneu en episodische infectieuze pulmonale exacerbaties. Ze kunnen
pancreasinsufficiëntie, verlies van lichaamsgewicht en chronische
hepatobiliaire ontsteking hebben en bij mannen kan onvruchtbaarheid optreden.
Ademhalingsstilstand is de meestvoorkomende doodsoorzaak. Beschikbare medische
therapieën voor de behandeling van longsymptomen zijn aztreonam lysine,
colistine, tobramycine (TOBI®), dornase alfa (Pulmozyme®) en hypertone
zoutoplossing; en orale azithromycine en ibuprofen. Kalydeco, een recentelijk
goedgekeurde potentiator voor de G551D klasse III-mutatie pakt de onderliggende
oorzaak niet aan bij patiënten met CF als gevolg van een nonsense mutatie
(nmCF) (Amerikaanse Food and Drug Administration, 2013), een van de ernstigste
vormen van CF.
Bij ~10% van de patiënten met CF is het veroorzakende defect in het CFTR-gen
een nonsense mutatie die de productie van de CFTR-proteïne afknot door een
prematuur stopcodon in het CFTR messenger ribonucleïnezuur (mRNA) te
introduceren. PTC Therapeutics, Inc., een biofarmaceutisch bedrijf dat
gevestigd is in South Plainfield, NJ, Verenigde Staten, heeft ataluren
(PTC124®) ontdekt en ontwikkeld als een nieuw, oraal biologisch beschikbaar
klein-moleculair geneesmiddel dat ribosomale aflezing van mRNA met een
prematuur stopcodon bevordert. Door dit werkingsmechanisme heeft ataluren het
vermogen om het genetische defect te overwinnen bij patiënten bij wie CF
veroorzaakt wordt door een nonsense mutatie. Farmacologisch proof-of-concept is
aangetoond in diermodellen en fase 2 klinische onderzoeken. Een fase 3,
gerandomiseerd, dubbelblind, placebo-gecontroleerd klinisch onderzoek (Study
009) onder patiënten *6 jaar met nmCF, gerandomiseerd voor het krijgen van
ataluren 10 mg/kg in de ochtend, 10 mg/kg in de middag en 20 mg/kg in de avond;
of een placebo gedurende 48 weken, liet positieve trends zien ten gunste van
ataluren versus placebo voor zowel het primaire eindpunt, relatieve verandering
in % voorspeld geforceerd expiratoir volume in 1 seconde (FEV1) in week 48, als
het secundaire eindpunt, de pulmonale exacerbatiefrequentie over 48 weken. Een
subgroepeffect in FEV1 en pulmonale exacerbatiefrequentie dat grotere
verschillen liet zien ten gunste van ataluren werd geobserveerd bij patiënten
die geen chronische geïnhaleerde antibiotica kregen, wat bepaald werd door
chronische geïnhaleerde tobramycine.
Ditzelfde onderzoek liet zien dat ataluren goed werd verdragen;
veiligheidsprofielen waren over het algemeen vergelijkbaar voor ataluren en
placebo, behalve gevallen van reversibele verhoogde creatinineniveaus van graad
3-4, die in verband gebracht werden met de combinatie van potentieel
nefrotoxische antibiotica met ataluren. Deze bemoedigende gegevens leidden tot
de uitvoering van een bevestigend fase 3, internationaal, multicenter,
gerandomiseerd, dubbelblind, placebo-gecontroleerd onderzoek naar werkzaamheid
en veiligheid (Study PTC124-GD-021-CF). Dit lopende fase 3-onderzoek omvat een
behandelingsperiode van 48 weken en een geschatte wervingsperiode van 14
maanden op 93 onderzoekslocaties wereldwijd. De eerste patiënt in het onderzoek
PTC124-021-CF startte met de behandeling met het geneesmiddel op 15 augustus
2014

De primaire doelstelling:
Het evalueren van de veiligheid op de lange termijn van 10, 10, 20 mg/kg
ataluren bij patiënten met cystic fibrosis met een nonsense mutatie (nmCF), die
eerder hebben deelgenomen aan het centrale onderzoek PTC124-GD-021-CF, zoals
vastgesteld door bijwerkingen en afwijkende laboratoriumuitslagen.

De secundaire doelstellingen:
* Het evalueren van het langetermijneffect van ataluren op de longfunctie
* Het evalueren van het langetermijneffect van ataluren op pulmonale exacerbatie
* Het evalueren van het langetermijneffect van ataluren op medische interventies
* Het evalueren van het langetermijneffect van ataluren op HRQL
* Het evalueren van het langetermijneffect termijn van ataluren op het algemene
welzijn
* Het beoordelen van plasmablootstelling van ataluren op de lange termijn

Ongeveer 200 patiënten voor dit fase 3-vervolgonderzoek worden uitsluitend
geworven onder de patiënten die het geblindeerde onderzoeksgeneesmiddel in het
fase 3-onderzoek (PTC124-GD-021-CF) hebben voltooid.
Alle deelnemers die voldoen aan de criteria komen in aanmerking voor het
krijgen van open-label ataluren in dezelfde dosis van 10, 10, 20 mg/kg.
Screening en baselineprocedures zijn zodanig gestructureerd dat een
onderbreking in de behandeling tussen het dubbelblinde onderzoek
(PTC124-GD-021-CF) en dit vervolgonderzoek wordt vermeden. Indien mogelijk moet
de screening/baseline (bezoek 1) voor dit vervolgonderzoek op dezelfde dag
plaatsvinden als het afsluitende bezoek voor het dubbelblinde onderzoek
(PTC124-GD-021-CF). Tijdens de behandelingsperiode
zullen onderzoeksbeoordelingen worden uitgevoerd tijdens klinische bezoeken in
week 12 en daarna elke 12 weken tot het einde van het onderzoek.
Geplande tussentijdse veiligheidsanalyses zullen worden uitgevoerd door een
onafhankelijke commissie voor het monitoren van gegevens (DMC). De eerste
veiligheidsbeoordeling zal plaatsvinden wanneer ~100 patiënten >=36 weken
behandeling hebben afgerond. De tweede veiligheidsbeoordeling zal plaatsvinden
wanneer ~100 patiënten >=72 weken behandeling hebben afgerond.

Alle patiënten die meedoen aan dit onderzoek zullen ataluren gebruiken, ongeacht of ze in het vorige onderzoek het actieve of inactieve onderzoeksgeneesmiddel hebben ontvangen (onderzoek 021). Ataluren wordt genomen in de vorm van een poeder met vanillesmaak dat met water, melk (afgeroomd, 1% vet, 2% vet, volle melk, chocolademelk, sojamelk of lactosevrije melk) of met halfvaste voeding (yoghurt, pudding of appelmoes) wordt vermengd om te drinken of te eten. U zult dit mengsel 3 keer per dag innemen - één dosis 's ochtends, één dosis rond het middaguur en één dosis 's avonds - in een geneesmiddelhoeveelheid die past bij uw lichaamsgewicht.

9x CFQ-R vragenlijst
10x Lichaamsfuncties (inclusief lengte en gewicht)
4x Lichamelijk onderzoek
10x Bloedonderzoek (ongeveer 6 ml)
10x Urineonderzoek
3x Nierechografie
4x ECG
10x Spirometrie

In eerdere onderzoeken naar CF met ataluren kregen kinderen en volwassen
patiënten de volgende bijwerkingen:
Vaak (tussen 10% en 20% van de patiënten): buikpijn, diarree, misselijkheid,
overgeven,
winderigheid, rugpijn, hoofdpijn, toename van creatinine in uw bloed, pijn bij
het plassen,
nierstenen, nierfalen (uw nieren werken niet meer op de juiste manier), jeuk

Soms (bij 5% tot 10% van de patiënten): maag van streek, zwakte,
overgevoeligheid voor
ataluren, afwijkingen in de uitslagen van bepaalde bloedonderzoeken (zoals
creatinine en
ureum), afwijkingen in de uitslagen van bepaalde urineonderzoeken (hemoglobine),
gewichtsverlies, pijn in de gewrichten, abnormale kleur van de urine, zwelling
van de nier,
pijn veroorzaakt door nierstenen, verergering van longklachten, hoesten met
slijm, moeite met praten, uitslag.