Een dubbelblind, gerandomiseerd, placebo-gecontroleerd, single-center, two-way cross-over studie met KH176 bij patiënten met de mitochondriaal DNA tRNALeu (UUR) m.3243A> G mutatie en klinische tekenen van mitochondriale ziekte

Mitochondriale ziekten zijn zeldzame, progressieve, multi-systemische, vaak
vroeg fatale aandoeningen die zowel kinderen als volwassenen voorkomen. KH176
is een nieuwe chemische entiteit en momenteel in ontwikkeling voor de
behandeling van erfelijke mitochondriale ziekten, waaronder MELAS
(Mitochondrial encefalomyopathie, Melkzuuracidose en Stroke-achtige episodes),
MIDD (Maternaal Erfelijke Diabetes en Doofheid), ziekte en LHON (Leber's
Erfelijke Optische Neuropathie). KH176 (en zijn metaboliet KH183) is een potent
intracellulaire redox-modulerend middel gericht op de reactieve zuurstof
radicalen, die belangrijk zijn in de pathogenese van aandoeningen van
mitochondriale oxidatieve fosforylering. Farmacokinetische eigenschappen en de
veiligheid en verdraagbaarheid van KH176 werden geëvalueerd in een Fase I
studie bij gezonde volwassen mannelijke proefpersonen. In deze fase I studie
kon een geschikte dosis worden gedefinieerd om de werkzaamheid te gaan
evalueren.
De huidige Proof of Concept studie is bedoeld om de effecten van de behandeling
met KH176 te verkennen 4 weken op klinische tekenen en symptomen en biomarkers
van mitochondriale ziekten en het evalueren van de veiligheid en de
farmacokinetiek van KH176 bij patiënten met m.3242A> G-gerelateerde
mitochondriale ziekte.

Het doel van deze studie is onderzoeken of het nieuwe middel KH176 veilig en
werkzaam is bij patiënten met de m.3243A>G mutatie.
Er is nog geen behandeling voor patiënten met een mitochondriële ziekte. KH176
is een stof die op basis van onderzoek in proefdieren een veelbelovende
behandeling lijkt voor deze aandoening. In gezonde vrijwilligers bleek KH176
veilig in de dosering die in deze studie gebruikt gaat worden. De werkzaamheid
van KH176 bij patiënten is nog niet bestudeerd. Ook de veiligheid van KH176 bij
patiënten met mitochondriële ziekten is nog niet getest.
De werkzaamheid en veiligheid van KH176 wordt in dit onderzoek vergeleken met
een placebo.

Het onderzoek is een dubbelblind, gerandomiseerd, placebo-gecontroleerd,
single-center, two-way cross-over studie. Twintig patiënten met een bevestigde
mitochondriale DNA tRNALeu (UUR) m.3243A> G mutatie en klinische symptomen van
mitochondriale aandoeningen zullen worden gerandomiseerd in 2 groepen (actieve
of placebo eerst). Na een screening periode en training, zal elke groep 2
doseringsperioden van 28 dagen ondergaan, met een wash-out periode van ten
minste 28 dagen ertussen. Gedurende de twee behandelperioden, zullen patiënten
tweemaal daags 100mg KH176 (behandeling A) of tweemaal daags een matchende
placebo (behandeling B) ontvangen gedurende 28 dagen.

Behandeling A: tweemaal daagse dosering van 100 mg (100 mg BID / 200 mg per dag). KH176 worden toegediend als een orale vloeistof, vlak voor een maaltijd. Behandeling B: tweemaal daagse dosering van een bijpassende placebo als een drank, vlak voor een maaltijd.

Bijwerking/risico's zoals beschreven in de Proefpersoneninformatie

Wanneer we KH176 in hele hoge doseringen (1 x 800 mg of 2 x per dag 400 mg)
toediende in de gezonde mannen, werden er veranderingen gezien op het
hartfilmpje (ECG). Het betreft een verandering van de geleiding van de
elektrische prikkel van het hart. Meer specifiek werd een verlenging van de
zogenaamde QT-tijd (de tijd tussen het aansturen van de samentrekking van het
hart tot de herstelfase van de geleiding) gezien. Van deze verandering merkt u
zelf niets. Echter, als deze verandering groter wordt (de QT-tijd wordt nog
langer), zou dit kunnen leiden tot hartritmestoornissen. De
hartritmestoornissen die kunnen optreden als u een te hoge dosering krijgt
kunnen dodelijk zijn als zij niet opgemerkt of behandeld worden.

Er zijn meer geneesmiddelen die door artsen worden voorgeschreven die de
geleiding van hart beïnvloeden, zoals middelen tegen psychoses, sommige
antidepressiva en middelen tegen braken. In hoge doseringen kunnen deze
frequent voorgeschreven geneesmiddelen dan ook leiden tot ritmestoornissen.
Personen met een gevoelige hartspier, bijvoorbeeld na een hartinfarct, zijn
hierbij gevoeliger voor het ontstaan hartritmestoornissen.

Ondanks het feit dat wij in dit onderzoek een lagere hoeveelheid KH176 zullen
onderzoeken en wij het risico op deze veranderingen zeer laag inschatten,
nemen wij strikte veiligheidsmaatregelen om te voorkomen dat KH176
hartritmestoornissen zou kunnen veroorzaken. Hieronder vindt u de maatregelen
die wij hebben genomen:
- U zult tijdens dit onderzoek 2 x daags 100 mg KH176 krijgen. Ter illustratie:
De eerste veranderingen in de geleiding van het hart werden gezien bij 2 x per
dag 400 mg.
- Wij weten dat patiënten met een afwijkende hartspier gevoeliger zijn voor
hartritmestoornissen. Daarom mogen er aan dit onderzoek alleen maar m.3243A>G
dragers meedoen zonder of met zeer milde afwijkingen aan de hartspier. Dit zal
beoordeeld worden aan de hand van uw medische gegevens. Zo nodig zal een
aanvullende fietstest uitgevoerd worden om de functie van uw hart tijdens
inspanning in kaart te brengen.
- De verandering van een normale geleiding naar hartritmestoornissen verloopt
geleidelijk. Als wij zien dat uw hartfilmpje een verandering laat zien, zullen
wij u extra goed controleren en eventueel de medicatie stoppen zodat de
geleiding zich weer kan herstellen. Dit om te voorkomen dat u
hartritmestoornissen krijgt. U wordt terwijl u de eerste doseringen van de
behandeling krijgt opgenomen op een onderzoekskamer op de medium care of
intensive care.
- Wij bepalen de hoeveelheid KH176 in uw bloed na de eerste gift om te kijken
of u een hoeveelheid KH176 in uw bloed heeft die wij verwachten
- U krijgt meerdere hartfilmpjes gedurende de hele behandelperiode, enkele per
dag gedurende de eerste doseringen en later 1 x per week thuis
- U krijgt een kastje (Holter) mee naar huis waarmee uw hartritme geregistreerd
wordt.

KH176 is slechts door 30 gezonde mannen gedurende 7 dagen ingenomen. Zij gaven
niet meer klachten aan dan de gezonde mannen die behandeld werden met een
nepmiddel. Het onderzoeksmiddel zou ook bijwerkingen kunnen hebben die nog
onbekend zijn.