Een fase 1/2-, multicenter onderzoek naar BMS-986012 bij patiënten met recidiverende/refractaire kleincellige longkanker (CA001-030)

Wereldwijd is longkanker de meestvoorkomende vorm van kanker en de meest
voorkomende oorzaak van overlijden door kanker bij zowel mannen als vrouwen.
Ongeveer 57% van de patienten hebben gemetastaseerde ziekte bij diagnose. De
progonose voor deze patienten is slecht, minder dan 4% haalt de 5 jaar
overleving. Dit geldt zeker voor patienten met kleincellige longkanker, die een
nog slechtere prognose hebben. Zonder behandeling sterft het overgrote deel van
de patienten binnen een paar maanden. Maar deze vorm van longkanker is zeer
gevoelig voor chemotherapie. 70-90% van de patienten reageert op een
eerstelijnsbehandeling met een levensverlenging tot 9 à 11 maanden. Helaas is
lange termijn overleving zeldzaam en succes van de behandeling hangt af van het
stadium van de ziekte bij diagnose. Dus nieuwe behandelingen met een langere
overleving als resultaat zijn zeer gewenst.
Fucosyl-GM1 is een antigen wat tot expressie komt in ongeveer 70% van
kleincellige long tumoren en speelt een rol bij cel proliferatie, angiogenese
en tumorcel invasie. Antilichamen gericht tegen dit antigen konden tumor groei
remmen en apoptose van de antigen positieve cellen induceren. Daarmee is dit
antigen een potentieel doel voor behandeling van kleincellige longkanker.
BMS-986012 is een humaan monoklonaal antilichaam wat specifiek bindt aan
Fucosyl-GM1 en is nog niet eerder gestest in proefpersonen. Dit is dus het
eerste 'first-in human' onderzoek.

Primaire doelstelling: Het bepalen van de veiligheid, verdraagbaarheid,
dosislimiterende toxiciteiten (DLT*s) en de maximaal verdraagbare dosis
(Maximally Tolerated Dose, MTD) van BMS-986012 toegediend als monotherapie in
meerdere doseringen bij proefpersonen met recidiverende of refractaire
kleincellige longkanker (Small Cell Lung Cancer, SCLC).

Secundaire doelstellingen:
• Karakterisen van de farmacokinetiek (pharmacokinetics, PK) van BMS-986012.
• Onderzoeken van de preliminaire antitumoractiviteit van BMS-986012 met behulp
van het meten van de objectieve responsrate (ORR), duur van respons en
progressievrije overleving (Progression-Free Survival, PFS).
• Karakteriseren van de immunogeniciteit van BMS-986012.
• Beoordelen van het effect van BMS-986012 op het QT-interval.

Verkennende doelstellingen:
• Onderzoeken van het verband tussen shedding fucosyl-GM1 (fuc-GM1) bij de
baseline en de antitumoractiviteit.
• Onderzoeken van het verband tussen fuc-GM1-positieve circulerende tumorcellen
(Circulating Tumor Cells, CTC*s) bij baseline en de antitumoractiviteit.
• Onderzoeken van het verband tussen aantal NK-cellen, fenotype (middels FACS)
en complementwaarden bij de baseline met farmacodynamische veranderingen en
antitumoractiviteit.
• Onderzoeken van met fuc-GM1 verband houdende biomarkers zoals, maar niet
beperkt tot, markers van neuro-endocriene differentiatie, als mogelijke
prognostische markers van antitumoractiviteit.
• Onderzoeken van biomarkers die verband houden met SCLC en immuunrespons, en
hun relatie met antitumoractiviteit. Onderzoeken van het verband tussen
Fc-gammareceptor (FcγR) polymorfismen en antitumoractiviteit.
• Onderzoeken van het verband tussen farmacokinetiek-farmacodynamiek van
BMS-986012.
• Beoordelen van de algehele overleving (Overall Survival, OS).

Dit is een open-labelonderzoek met meerdere, toenemende doseringen van
BMS-986012 dat eenmaal om de 21 dagen (één cyclus) als monotherapie wordt
toegediend. Het onderzoek zal in twee delen worden uitgevoerd; dosisescalatie
en dosisexpansie. Dosisescalatie (deel 1) is voor het identificeren van een
mogelijke MTD (of maximaal toegediende dosis [Maximum Administered Dose, MAAD],
indien geen MTD wordt vastgesteld). In deel 2 worden nieuwe proefpersonen met
SCLC ingesloten voor een dosering gelijk aan of lager dan de MTD of MAAD. In
dit deel van de studie wordt de veiligheid en werkzaamheid van het
onderzoeksmiddel bij deze doseringen onderzocht.

De proefpersonen zullen 4 periodes doorlopen in het onderzoek: Screening (tot
28 dagen), behandeling (tot aan stopzettingscriteria uit protocol is voldaan),
klinische follow-up (ongeveer 100 dagen) en follow-up van overleving (tot
ongeveer 3 jaar).

De interventie bestaat uit behandeling met onderzoeksmiddel BMS-986012. Dit wordt door de sponsor verstrekt. Proefpersonen kunnen aan één van de vier cohorten worden toegewezen. Toewijzing hangt af van het feit of de proefpersoon niet (refractair, cohort A en B) of wel (sensitief, Cohort C en D) gereageerd heeft op de eerstelijns behandeling. Proefpersonen in Cohort A en C zullen behandeld worden met of onder de MTD/MAAD. Proefpersonen in Cohort B en D zullen behandeld worden met een dosisniveau lager dan de MTD/MAAD. MTD/MAAD zijn bepaald in deel 1 van de studie. BMS-986012 wordt elke 21 dagen (1 kuur) intraveneus toegediend tot de stopzettingcriteria van het protocol bereikt zijn (oa. bij ziekteprogressie).

Van patiënten in het onderzoek wordt verwacht dat ze meerdere keren het
ziekenhuis bezoeken voor lichamelijke onderzoek,
meting van vitale functies, routine bloedonderzoek voor de beoordeling van
veiligheid, zwangerschapstesten (voor vrouwen die zwanger kunnen worden) en
controle op bijwerkingen. Daarnaast zal de tumor van de patiënten om de 6 weken
radiografisch worden beoordeeld (met CT- of MRI-scan) tot aan progressie van de
ziekte of het stoppen van de studie. Eventueel zal men bij de proefpersonen een
biopsie doen vóór de
behandeling of er wordt archief materiaal opgevraagd indien er eerder een biopt
is afgenomen. Bij bepaalde bezoeken zal ook bloed worden afgenomen voor
wetenschappelijke doeleinden (farmacokinetiek, farmacodynamica,
immunogeniciteit en biomarkers). De frequentie van de bezoeken en het aantal
procedures dat tijdens dit onderzoek wordt uitgevoerd, is over het algemeen
meer dan bij de standaardbehandeling.
De procedures in dit onderzoek worden door medisch deskundigen uitgevoerd en
alles zal in het werk worden gesteld om eventueel ongemak of risico*s voor de
patiënt zoveel mogelijk tot een minimum te beperken.
Behandelingen tegen kanker hebben vaak bijwerkingen, die soms levensbedreigend
zijn. Men zal patiënten uitleggen wanneer
zij contact moeten opnemen met hun behandelend arts in het geval van
bijwerkingen. Zij zullen ook een patiëntenkaart ontvangen met uitgebreide
informatie.