Een 16 weken durend gerandomiseerd, dubbelblind onderzoek in meerdere centra met behandelgroep en controlegroep met placebo, gevolgd door een langdurige evaluatie van de werkzaamheid en veiligheid van ixekizumab (LY2439821) bij eerder met TNFi behandelde patiënten met radiografische axiale spondyloartritis.

Type patiënt en ziektekenmerken
[1] Een bevestigde diagnose van rad-axSpA hebben met sacro-iliitis, radiografisch gedefinieerd overeenkomstig de mNY-criteria (van der Linden et al. 1984) op basis van een centrale lezing: sacro-iliitis graad >= 2 bilateraal of graad 3 tot 4 unilateraal.
EN
Ten minste 1 kenmerk van SpA, overeenkomstig de ASAS-criteria (Rudwaleit et al. 2009; Sieper et al. 2009), vermeld in Bijlage 5.;[2] Patiënten hebben een voorgeschiedenis van rugpijn >= 3 maanden met leeftijd bij ontstaan < 45 jaar.;[3] Een actieve rad-axSpA hebben gedefinieerd als BASDAI >= 4 en totale rugpijn >= 4 (Sieper et al. 2009, vak 25 Pijn in wervelkolom) op een NRS bij de screening en baseline.;[4] Moeten een eerdere behandeling hebben gehad met ten minste 1 en niet meer dan 2 TNF-remmers. De patiënt moet ten minste 1 TNF-remmer hebben gestaakt vanwege intolerantie of een inadequate respons (gedefinieerd als: Naar de mening van de onderzoeker heeft de patiënt een inadequate respons gehad op ten minste 12 weken behandeling met een TNF-remmer in een adequate dosis). NB: De volgende uitwasperioden moeten worden gevolgd vóór randomisatie bij de baseline: etanercept >= 28 dagen; infliximab, adalimumab of certolizumab pegol >= 60 dagen; golimumab >= 90 dagen.;[5] Moeten een inadequate respons hebben gehad, zoals bepaald door de onderzoeker, op 2 of meer NSAID's in het therapeutische dosisbereik bij een totale duur van ten minste 4 weken OF een voorgeschiedenis van intolerantie voor NSAID's hebben.;[6] Patiënten moeten een voorgeschiedenis hebben van eerdere therapie voor axSpa van ten minste 12 weken vóór de screening. Voorbeelden van een eerdere therapie zijn onder andere fysiotherapie, NSAID's en behandeling met TNF-remmer.;[7] Bij gebruik van NSAID's of COX-2-remmers (cyclo-oxygenase-2-remmers), moet de dosis stabiel zijn gedurende ten minste 2 weken vóór randomisatie bij de baseline.;Kenmerken van patiënt
[8] Een ambulante mannelijke of vrouwelijke patiënt >= 18 jaar oud ten tijde van screening.;[9] Moet ermee instemmen een betrouwbare anticonceptiemethode toe te passen:;- Voor mannelijke patiënten: stemt ermee in een betrouwbare anticonceptiemethode te gebruiken tijdens het onderzoek en gedurende ten minste 12 weken na de laatste dosis van het onderzoeksmiddel, afhankelijk van wat het langst is. Anticonceptiemethoden zijn onder andere condooms met zaaddodend middel en sterilisatie van de man.
OF
- Voor vrouwelijke patiënten die een kind kunnen krijgen: test negatief voor zwangerschap en stemt ermee in een betrouwbare anticonceptiemethode toe te passen of aan onthouding te doen tijdens het onderzoek en gedurende ten minste 12 weken na de laatste dosis van het onderzoeksmiddel, afhankelijk van wat het langst is. Anticonceptiemethoden zijn onder andere: orale anticonceptiva, hormoonpleister, injecteerbare of implanteerbare anticonceptiva, spiraaltje, vaginale ring, pessarium met zaaddodende gel, of condoom met zaaddodend schuim.
OF
- Voor vrouwelijke patiënten die geen kind kunnen krijgen: negatief testen voor zwangerschap en hoeft geen anticonceptiemethode te gebruiken. Geen kind kunnen krijgen wordt gedefinieerd als:
- Vrouwen die chirurgisch gesteriliseerd zijn (hysterectomie of bilaterale oöforectomie of tubaligatie)
of
- vrouwen die >= 60 jaar oud zijn
of
- Vrouwen >= 40 en < 60 jaar oud die >= 12 maanden geen menstruatie meer hebben gehad en een FSH-test (test op follikelstimulerend hormoon) om de onvruchtbaarheid te bevestigen (>= 40 mIE/ml of >= 40 IE/l).;Geïnformeerde toestemming
[10] Moet schriftelijke geïnformeerde toestemming hebben gegeven die is goedgekeurd door Lilly, of een door Lily aangewezen organisatie en de Institutionele Beoordelingsraad (IRB)/Medisch-Ethische Toetsingscommissie (MET) van het centrum.

De patiënten worden uitgesloten van inschrijving voor het onderzoek als ze voldoen aan één van de volgende criteria bij de screening of zoals gespecificeerd:;Aandoeningen
[11] Totale ankylose van de wervelkolom hebben, zoals lokaal beoordeeld op basis van laterale radiografieën van de cervicale en lumbale wervelkolom.;[12] Een voorgeschiedenis hebben van andere systemische inflammatoire ziekten die de evaluaties van het nut van de ixekizumabtherapie kunnen verstoren (waaronder, maar niet beperkt tot lupus, vasculitis of RA) of andere chronische pijnaandoeningen (waaronder, maar niet beperkt tot fibromyalgie). NB: Patiënten met psoriasis die geen systemische behandeling nodig hebben, waaronder, maar niet beperkt tot orale middelen of biologische therapieën, kunnen worden opgenomen, op voorwaarde dat deze patiënten voldoen aan de inclusiecriteria.;[13] Een actieve ziekte van Crohn (Crohn's disease; CD) of actieve colitis ulcerosa (CU) hebben. NB: Patiënten kunnen worden ingeschreven als ze een voorgeschiedenis van inflammatoire darmziekte hebben, waaronder CD en CU, maar geen exacerbatie hebben gehad in de >= 6 maanden vóór randomisatie bij de baseline en, als ze momenteel een behandeling volgen, moeten ze op een stabiele behandeling zijn >= 6 maanden vóór randomisatie bij de baseline.;[14] Bewijs hebben van een actieve uveïtis anterior (een acute episode) in de laatste 42 dagen vóór de randomisatie bij de baseline.;[15] Een lymfoproliferatieve ziekte of een voorgeschiedenis daarvan hebben, of tekenen of symptomen van een lymfoproliferatieve ziekte binnen 5 jaar vóór randomisatie bij de baseline; of een actieve maligne ziekte hebben of voorgeschiedenis daarvan binnen 5 jaar vóór randomisatie bij de baseline.;[16] Een voorgeschiedenis hebben van hyperhydratie, myocardinfarct (MI), decompensatio cordis, of bewijs van een nieuwe ischemische hartziekte of, naar de mening van de onderzoeker, andere ernstige hartziekte binnen 12 weken vóór randomisatie bij de baseline.;[17] Aanwezigheid van belangrijke cerebrovasculaire/cardiovasculaire voorvallen die niet onder controle zijn (bijvoorbeeld onstabiel angina, onstabiele hypertensie, matig tot ernstig hartfalen [New York Heart Association klasse III/IV], of cerebrovasculair accident) bij de screening die, naar de mening van de onderzoeker, een onaanvaardbaar risico vormen voor de patiënt als deze zou deelnemen aan het onderzoek of de interpretatie van gegevens zou verstoren.;[18] Aanwezigheid van een comorbide stoornis van de ademhaling, lever, nieren, het maag-darmstelsel, endocriene stelsel of bloed bij de screening, die naar de mening van de onderzoeker, een onaanvaardbaar risico oplevert voor de patiënt als deze zou deelnemen aan het onderzoek of de interpretatie van gegevens zou verstoren.;[19] Aanwezigheid van een neurologische of neuropsychiatrische stoornis bij de screening die, naar de mening van de onderzoeker, een onaanvaardbaar risico oplevert voor de patiënt als deze zou deelnemen aan het onderzoek of de interpretatie van gegevens zou verstoren.;[20] Aanwezigheid van een belangrijke neuropsychiatrische aandoening die niet onder controle is; een recente voorgeschiedenis hebben (30 dagen voor screeningbezoek [bezoek 1] en op enig moment tussen het screeningbezoek [bezoek 1] en de randomisatie bij de baseline [bezoek 2]) van suïcidepogingpoging; of een score van 3 hebben voor onderdeel 12 (Gedachten aan dood of zelfmoord) van de QIDS-SR16 (Quick Inventory of Depressive Symptomatology Self Report - 16 items) bij de screening of randomisatie bij de baseline of naar het klinisch oordeel van de onderzoeker een risico op zelfmoord lopen. ;[21] Aanwezigheid van een demyelinisatiestoornis of persoonlijke voorgeschiedenis of familiegeschiedenis (familielid in de 1e graad) daarvan hebben. NB: Eerste graad betekent kind, ouder, broer of zus, op voorwaarde dat er een bloedband bestaat.;[22] Patiënten die:
- in de laatste 12 weken vóór randomisatie bij de baseline:
o een ernstige infectie hebben gehad (bijvoorbeeld longontsteking, cellulitis),
o zijn opgenomen in een ziekenhuis voor een infectie,
o of intraveneus (i.v.) antibiotica hebben gekregen voor een infectie,
of in de laatste 24 weken vóór randomisatie bij de baseline een ernstige bot- of gewrichtsinfectie hebben gehad
- of ooit hebben gehad,
o een infectie van een kunstgewricht,
o een infectie die steeds vaker optreedt in een immunologisch verzwakte gastheer (waaronder, maar niet beperkt tot Pneumocystis jirovecii pneumonia, symptomatische histoplasmose of coccidioïdomycose);[23] Een bekende immunodeficiëntie hebben of dusdanig immunologisch verzwakt zijn dat deelname aan het onderzoek een onacceptabel risico zou vormen voor de patiënt.;[24] Herpes zoster of andere klinisch manifeste varicellazoster-virusinfectie hebben of hebben gehad binnen 12 weken vóór randomisatie bij de baseline.;[25] Een andere actieve of recente infectie hebben gehad binnen 4 weken vóór randomisatie bij de baseline die, naar de mening van de onderzoeker, een onacceptabel risico voor de patiënt zou opleveren bij deelname aan het onderzoek. NB: Deze patiënten mogen één keer opnieuw worden gescreend >= 4 weken na het verdwijnen van de symptomen.;[26] Een bekende allergie of overgevoeligheid hebben voor een biologische therapie die een onacceptabel risico zou vormen voor de patiënt bij deelname aan dit onderzoek.;[27] Een chirurgische behandeling hebben gehad van een gewricht dat wordt geëvalueerd in het onderzoek binnen 8 weken vóór randomisatie bij de baseline of een chirurgische behandeling nodig zal hebben van een gewricht dat wordt geëvalueerd in het onderzoek tijdens de eerste 16 weken van het onderzoek.;[28] Een zware operatie hebben ondergaan binnen 8 weken vóór randomisatie bij de baseline, of een zware operatie moeten ondergaan tijdens het onderzoek die, naar de mening van de onderzoeker en in overleg met Lilly of de door Lilly aangewezen organisatie, een onacceptabel risico zou vormen voor de patiënt. Eerdere/Huidige therapie of ervaring met klinisch onderzoek;[29] cDMARD's en/of andere therapieën hebben gehad waaronder, maar niet beperkt tot: goudzouten, cyclosporine, azathioprine, dapson, 6-mercaptopurine, mycofenolaat-mofetil of andere immunosuppressiva binnen 4 weken vóór randomisatie bij de baseline. Uitzondering: MTX (oraal of parenteraal tot 25 mg/week), sulfasalazine (tot 3 g/dag) of hydroxychloroquine (tot 400 mg/dag) zijn mogelijk toegestaan INDIEN in een stabiele dosis gedurende ten minste 4 weken vóór randomisatie bij de baseline
EN
indien gebruikt, mag niet in combinatie zijn met andere cDMARD's. NB: Als MTX wordt gebruikt, moet de lokale zorgstandaard worden gevolgd voor gelijktijdige toediening van foliumzuur met MTX.;[30] Gebruik van orale corticosteroïden > 10 mg/dag prednison of equivalent daarvan. NB: Als patiënten prednison of een equivalent daarvan gebruiken en de dosis is <= 10 mg/dag, moet de dosis stabiel zijn gedurende ten minste 4 weken vóór randomisatie bij de baseline.;[31] Een eerdere behandeling met een biologisch of ander immunomodulerend middel hebben gevolgd of momenteel volgen, met inbegrip van experimentele therapieën (waaronder, maar niet beperkt tot Januskinaseremmers (JAK-remmers), of therapieën die gericht zijn op IL-1, IL-6, IL-23, IL-17 [waaronder ixekizumab] , IL-17R, of op T-cellen of B-cellen). NB: Een eerdere therapie met een TNF-remmer is toegestaan.;[32] Momenteel zijn ingeschreven in, hebben deelgenomen aan of zijn gestopt met een klinisch onderzoek met een experimenteel product of niet-goedgekeurd gebruik van een geneesmiddel of hulpmiddel binnen de laatste 30 dagen voor de screening of een periode van ten minste 5 halfwaardetijden na de laatste toediening van het geneesmiddel, afhankelijk van wat het langste is. NB: Experimentele geneesmiddelen die een biologisch of andere immunomodulerend middel zijn, zijn niet toegestaan ongeacht de uitwasperiode (beschreven in criterium hierboven).;[33] Zijn momenteel ingeschreven in een ander klinisch onderzoek met een experimenteel product of een ander type medisch-wetenschappelijk onderzoek dat wetenschappelijk of medisch niet compatibel met dit onderzoek wordt geacht.;[34] Eerder een behandeling met denosumab hebben gevolgd of deze nu volgen.;[35] Parenterale glucocorticoïden hebben toegediend gekregen via een intra-articulaire, intramusculaire of i.v. injectie binnen 6 weken vóór randomisatie bij de baseline, of verwachten een parenterale injectie van glucocorticosteroïden te krijgen tijdens de toedieningsperiode van de geblindeerde behandeling (periode 2) van het onderzoek;[36] Gebruik van opiaatanalgetica in een gemiddelde dagelijkse dosis van > 30 mg/dag morfine of equivalent, of gebruik van variabele doses van een opiaatanalgeticum binnen 6 weken vóór randomisatie bij de baseline.;[37] Vaccinatie met een levend vaccin hebben gehad binnen 12 weken vóór randomisatie bij de baseline, of van plan zijn vaccinatie met een levend vaccin te krijgen tijdens het onderzoek, of binnen 12 weken na voltooiing van de behandeling in dit onderzoek, of hebben deelgenomen aan een klinisch onderzoek met een vaccin binnen 12 weken vóór randomisatie bij de baseline.
De onderzoekers moeten de vaccinatiestatus van hun patiënten beoordelen en zich houden aan de lokale richtlijnen voor vaccinatie van volwassenen met niet-levende vaccins die zijn bedoeld om besmettelijke ziekten te voorkomen vóór de therapie. NB: Gedode/inactieve of subunit vaccins zijn naar verwachting veilig; hun werkzaam bij gelijktijdige behandeling met ixekizumab is echter niet bekend.;[38] Een vaccinatie hebben gehad met BCG 'Bacillus Calmette-Guérin) binnen 12 maanden vóór randomisatie bij de baseline, of van plan zijn deze vaccinatie met BCG te krijgen tijdens het onderzoek, of binnen 12 maanden na voltooiing van de behandeling in dit onderzoek.
Diagnostische evaluaties;[39] Een lichaamstemperatuur van >= 38 °C (100,5 °F) hebben bij randomisatie bij de baseline. NB: Deze patiënten kunnen één keer opnieuw worden gescreend >= 4 weken na de gedocumenteerde verdwijning van de verhoogde temperatuur.;[40] Bewijs hebben van een actieve of latente tbc, of het vermoeden daarvan (zie Rubriek 5.3 voor herscreening en Rubriek 8.4.6 voor meer informatie over bepaling volledige uitsluitingscriterium tbc).;[41] Positief zijn voor humaan immunodeficiëntievirus (hiv) serologie; dat wil zeggen, positief zijn voor antistoffen tegen het humaan immunodeficiëntievirus (HIVAb).;[42] Tekenen hebben van of positief testen voor hepatitis B-virus (HBV) door positief te testen voor: 1) HBV oppervlakteantigeen-antigen (HBsAg+), OF 2) anti-hepatitis B core antilichaam (HBcAb+) en HBV DNA-positief zijn. NB: Patiënten die HBcAb+ en HBV DNA-negatief zijn mogen worden ingeschreven in het onderzoek. Patiënten die aan deze criteria voldoen bij de screening worden geïdentificeerd door het centraal laboratorium en gevolgd tijdens het onderzoek zoals nader beschreven in Rubriek 8.4.10.2 van het protocol.;[43] Bewijs hebben van of positief testen voor hepatitis C-virus (HCV). Een positieve test voor HCV wordt gedefinieerd als: 1) positief voor hepatitis C-antilichaam (anti-HCV-Ab) en 2) positief in een bevestigende test op HCV (bijvoorbeeld een HCV polymerasekettingreactie);[44] Afwijkingen hebben op het elektrocardiogram (ecg) die als klinisch significant worden beschouwd en een onaanvaardbaar risico voor de patiënt zouden opleveren bij deelname aan het onderzoek.
De laboratoriumtests mogen niet worden herhaald, tenzij bij een technische fout of als er een klinische reden is om te geloven dat een test moet worden herhaald binnen de screeningperiode. De laboratoriumtests kunnen maximaal 1 keer worden herhaald, en de resultaten moeten zijn ontvangen en geëvalueerd vóór randomisatie. Patiënten komen niet in aanmerking als de recentste laboratoriumtests voldoen aan een van de volgende criteria:;[45] Bij de screening een aantal neutrofielen < 1.500 cellen/µl (< 1,50 x 103/µl of < 1,50 GI/l) hebben.;[46] Bij de screening een aantal lymfocyten < 800 cellen/µl (< 0,80 x 103/µl of < 0,80 GI/l) hebben.;[47] Bij de screening een aantal bloedplaatjes < 100.000 cellen/µl (< 100 x 103/µl of < 100 GI/l) hebben.;[48] Bij de screening een aspartaataminotransferase (ASAT) of alanineaminotransferase (ALAT) > 2,5 keer de bovengrens van de normaalwaarde (> 2,5 x ULN) hebben.;[49] Bij de screening een totaal aantal witte bloedcellen (WBC) < 3000 cellen/µl (< 3,00 x 103/µl of
< 3,00 GI/l) hebben.;[50] Bij de screening een hemoglobine < 8,5 g/dl (85,0 g/l) voor mannelijke patiënten en < 8,0 g/dl (80 g/l) voor vrouwelijke patiënten hebben. ;[51] Een ander resultaat van een klinische laboratoriumtest bij de screening hebben dat buiten het normale referentiegebied voor de populatie valt en volgens de onderzoeker klinisch significant wordt geacht.;Overige uitsluitingen
[52] > 450 ml bloed hebben gedoneerd binnen de laatste 4 weken vóór de screening, of van plan zijn bloed te doneren tijdens het onderzoek. NB: Patiënten die bloed hebben gedoneerd kunnen één keer opnieuw worden gescreend als >= 4 weken zijn verstreken sinds de eerste screening.;[53] Een vrouw zijn die moedermelk afscheidt of borstvoeding geeft.;[54] Een personeelslid zijn van het onderzoekscentrum dat rechtstreeks verbonden is aan dit onderzoek en/of zijn/haar directe familie. Directe familie wordt gedefinieerd als een echtgeno(o)t(e), ouder, kind, broer of zus, hetzij biologisch hetzij wettig geadopteerd.;[55] Een werknemer zijn van Lilly of de door Lilly aangewezen organisatie of werknemer van een externe organisatie die betrokken is bij het onderzoek.;[56] Net bereid of in staat zijn om een toestel voor gegevensverzameling te gebruiken om gegevens van de patiënt rechtstreeks te registreren.;[57] Een andere aandoening hebben die belet dat de patiënt, naar de mening van de onderzoeker, het protocol naleeft en voltooit.;[58] Patiënten die een contra-indicatie hebben voor MRI (bijvoorbeeld, claustrofobie, pacemaker, aneurysmaclips, intraoculaire metaalfragmenten) (dit exclusiecriterium is alleen van toepassing op het MRI-addendum van het protocol. Patiënten die voldoen aan de andere inclusiecriteria en niet voldoen aan deze eis mogen toch deelnemen aan het onderzoek).;vrouwen die zwanger zijn.