Een 16 weken durend gerandomiseerd, dubbelblind onderzoek in meerdere centra met actieve behandelgroep en controlegroep met placebo, gevolgd door een langdurige evaluatie van de werkzaamheid en veiligheid van ixekizumab (LY2439821) bij niet eerder met bDMARD behandelde patiënten met radiografisch aangetoonde axiale spondyloartritis

Axiale spondylartritis (axSpA) is een chronische ontstekingsziekte die
hoofdzakelijk het axiale skelet (sacro-iliacale gewrichten (sacroiliac joints,
SIJ) en wervelkolom) treft (Poddubnyy 2013). AxSpA wordt nu erkend als een
afzonderlijke ziekte-eenheid, met een subgroep die wordt gedefinieerd door de
aanwezigheid van radiografisch gedefinieerde structurele aantasting van de SIJ
(rad-axSpA) en een subgroep zonder duidelijke radiografisch gedefinieerde
structurele schade (nonrad-axSpA). Als axSpA wordt vergeleken met reumatoïde
artritis (RA), valt op te merken dat RA kan worden verdeeld in erosieve en
niet-erosieve, of seropositieve en seronegatieve subgroepen, maar toch algemeen
aanvaard wordt als één enkele ziekte. AxSpA heeft eveneens subgroepen en kan
dus ook worden beschouwd als één enkele ziekte (Deodhar et al. 2014).

Radiografische axSpa (rad-axSpA), vroeger spondylitis ankylopoetica (SA)
genoemd, is een ziekte waarbij er bewijs is van ziektekenmerken op
radiografische beeldvorming. Het is een chronische ontstekingsziekte die wordt
gekenmerkt door chronische ontsteking van de axiale gewrichten en de SIJ en
variabele aantasting van de perifere gewrichten (Braun and Sieper, 2007).
Naarmate de ziekte voortschrijdt, kan er nieuw bot ontstaan in de vorm van
syndesmofyten en ankylose, hoofdzakelijk in het axiale skelet. Patiënten met
rad-axSpA kunnen ook extra-articulaire verschijnselen hebben van de ziekte
zoals enthesitis, uveïtis anterior, psoriasis en inflammatoire darmziekte,
evenals comorbiditeit zoals aortitis of hartgeleidingsstoornissen. Vergeleken
met de algemene bevolking is de arbeidsongeschiktheid, werkloosheid en
mortaliteit hoger bij patiënten met rad-axSpA (Boonen and van der Linden 2006).

AxSpA komt voor bij 1,4% van de volwassen populatie wereldwijd (Braun and
Sieper 2007; Reveille et al. 2012; Strand et al. 2013). De exacte etiologie is
onbekend, maar er is geopperd dat genetische factoren en verscheidene loci
waarschijnlijk een rol spelen bij de gevoeligheid voor de ziekte (Reveille
2011). Er is een sterk verband met het 'major histocompatibility'-complex,
humaan leukocyten-antigeen- (HLA) B27. Ongeveer 90% tot 95% van de patiënten
met rad-axSpA is positief voor HLA-B27 en het risico op ontwikkeling van deze
ziekte is ongeveer 5% bij mensen die HLA-B27-positief zijn en aanzienlijk hoger
bij HLA-B27-positieve familieleden van patiënten (Braun and Sieper 2007). De
bekende genetische gevoeligheid wordt verder grotendeels veroorzaakt door genen
die betrokken zijn bij de productie van cytokinen, specifiek genen in de
T-helper- (Th) 17-route (Maksymowych 2010; Reveille 2011).
De huidige zorgstandaard voor rad-axSpA omvat regelmatige lichaamsbeweging,
fysiotherapie, niet-steroïdale ontstekingsremmens (NSAID's) en
tumornecrosefactor (TNF) alfa-remmers (Braun et al. 2011; Ward et al. 2015).
Injecties met corticosteroïden kunnen ook nuttig zijn. NSAID's zijn de
eerstelijnsgeneesmiddelentherapie voor axSpA, maar niet alle patiënten hebben
een goede respons of kunnen ze goed verdragen (Braun and Sieper 2009). In
tegenstelling tot patiënten met RA reageren patiënten met axSpA niet goed op
conventionele cDMARD's (disease-modifying antirheumatic drugs), zoals
methotrexaat (MTX) of systemische corticosteroïden (Braun and Sieper 2009;
Haibel and Specker 2009).

Tumornecrosefactor-remmers zijn werkzaam en worden vaak voorgeschreven als de
behandeling met NSAID's heeft gefaald of niet wordt verdragen (Zochling et al.
2006). TNF-remmers zijn werkzaam bij axSpA, maar toch blijft er een onvervulde
behoefte aangezien niet alle patiënten goed reageren of de behandeling met een
TNF-remmer goed verdragen (van der Heijde et al. 2006; Heiberg et al. 2008;
Inman et al. 2008; Glintborg et al. 2010). TNF-remmers hebben een aanzienlijke
invloed op de tekenen en symptomen, de functie en de kwaliteit van leven, maar
hebben geen substantieel effect kunnen aantonen op de structurele progressie in
prospectieve klinische onderzoeken. Het gebruik van deze biologische therapieën
voor verscheidene ziekten gaat ook gepaard met veiligheidsproblemen, zoals
opportunistische infecties, demyelinisatiestoornissen, bloeddyscrasieën,
reactivatie van tuberculose (tbc) en exacerbatie van congestief hartfalen
(Moreland 2005; Smith et al. 2009). Er blijft daarom een belangrijke onvervulde
behoefte aan behandelingen die veiliger en werkzamer zijn voor patiënten met
axSpA (Dougados and Baeten 2011). Ixekizumab kan een alternatieve
behandelingsstrategie vormen voor TNF-remmertherapie bij patiënten met axSpA.
Ixekizumab (LY2439821) is een gehumaniseerde immunoglobuline G subklasse 4
(IgG4) monoklonaal antilichaam (mAb) dat het cytokine interleukine-17A (IL-17A,
ook bekend als IL-17) neutraliseert. De behandeling met ixekizumab wordt
toegediend via subcutane (s.c.) injecties. Er is overtuigende wetenschappelijke
informatie waaruit valt af te leiden dat de IL-23/IL-17-route een belangrijke
rol speelt bij de pathogenese van axSpA (Baeten et al. 2010, 2014a; Maksymowych
2010; Baraliakos et al. 2011; Reveille 2011; Yeremenko et al. 2014). Het is
bewezen dat het aantal IL-17 producerende Th17-lymfocyten en het serumgehalte
van IL-17 verhoogd is bij rad-axSpA; dat strookt met een directe rol van
Th17-lymfocyten bij deze ziekte (Wending et al. 2007; Jandus et al. 2008; Mei
et al. 2011). IL-17-secreterende cellen zijn ook in situ gedetecteerd in het
beenmerg van facetgewrichten verkregen van patiënten met rad-axSpA (Appel et
al. 2008).

Er is geopperd dat selectieve targeting van IL-17A met ixekizumab therapeutisch
nut zou bieden zonder het verdedigingssysteem van de gastheer te sterk te
beïnvloeden. Als zodanig kan ixekizumab een therapeutische optie zijn voor
patiënten die kandidaat zijn voor een initiële systemische behandeling en voor
patiënten die niet langer reageren op, niet hebben gereageerd op of intolerant
zijn voor de geneesmiddelen die nu in de handel zijn. Het heeft wellicht ook
een gunstiger veiligheidsprofiel dan de momenteel verhandelde therapieën.

Primair
De primaire doelstelling is om beide behandelschema's van ixekizumab te
vergelijken (80 mg om de 2 weken [Q2W] of 80 mg om de 4 weken [Q4W]) versus
placebo bij patiënten met een actieve radiografische axiale spondylartritis
(rad-axSpA) in week 16.

Secundair
De belangrijkste secundaire doelstelling is:
Beide behandelschema's van ixekizumab (80 mg Q2W of 80 mg Q4W) te vergelijken
met placebo in week 16

Onderzoek I1F-MC-RHBV is een gerandomiseerd, dubbelblind, geneesmiddel- en
placebogecontroleerd fase 3-onderzoek met parallelle groepen poliklinische
patiënten in meerdere centra, om de werkzaamheid en veiligheid van
ixekizumab-behandelschema's (80 mg Q2W en 80 mg Q4W s.c.) te onderzoeken, in
vergelijking met placebo s.c. bij patiënten met een actieve rad-axSpA die naïef
zijn voor biologische DMARD's, tijdens een dubbelblinde behandelperiode van 16
weken. Startdoses van 80 mg en 160 mg (in week 0) worden geëvalueerd voor elk
ixekizumab-behandelschema. Adalimumab (in het goedgekeurde toedieningsschema
van 40 mg s.c. Q2W) is geselecteerd als de werkzame controle voor vergelijking
met placebo.

In onderzoek RHBV wordt ook de werkzaamheid en veiligheid van ixekizumab op
lange termijn geëvalueerd tijdens de verlengde behandelperiode (periode 3),
voor een totale behandelingsduur van 1 jaar (52 weken). Patiënten die onderzoek
RHBV afmaken komen mogelijk in aanmerking voor opname in een
langetermijnonderzoek (onderzoek I1F-MC-RHBY [RHBY]) voor nog eens 2 jaar.
Patiënten die niet deelnemen aan onderzoek RHBV maken de follow-upperiode
(periode 4) na de behandeling in onderzoek RHBV af.

Er zijn 4 behandelgroepen in onderzoek RHBV tijdens de toedieningsperiode van de geblindeerde behandeling van 16 weken; ixekizumab 80 mg Q4W, ixekizumab 80 mg Q2W, placebo en adalimumab 40 mg Q2W in een verhouding 1:1:1:1. De randomisatie wordt gestratificeerd per land en de status voor high sensitivity C-reactive protein (CRP) bij de baseline (normaal of verhoogd, verhoogd gedefinieerd als > 5,00 mg/l). Alle patiënten die worden gerandomiseerd naar een behandelgroep met ixekizumab krijgen een startdosis ixekizumab van 80 mg of 160 mg (verhouding 1:1) in week 0 daarna gevolgd door ixekizumab 80 mg Q4W of Q2W; alle patiënten die worden gerandomiseerd naar adalimumab krijgen adalimumab 40 mg Q2W van week 0 tot week 14. Alle toedieningen zijn s.c. In week 16 worden de placebopatiënten opnieuw gerandomiseerd in een verhouding 1:1 naar ixekizumab 80 mg Q2W of Q4W met een startdosis van 160 mg. In week 16 worden de adalimumab-patiënten opnieuw gerandomiseerd naar ixekizumab 80 mg Q4W of Q2W (met een startdosis van 160 mg). Alle patiënten blijven ixekizumab krijgen gedurende de verlengde behandelperiode (week 16 tot 52) (om veiligheidsredenen is er een uitwasperiode van 6 weken voordat de adalimumab-patiënten ixekizumab krijgen). Zo nodig kunnen de onderzoekers de comedicatie aanpassen tijdens de uitwasperiode om de symptomen onder controle te houden. Het onderzoek duurt maximaal 1 jaar voor de toediening van ixekizumab, en maximaal 1 jaar en ongeveer 4 maanden voor de deelname aan het onderzoek in de 4 periodes ([1] screeningperiode: tot 42 dagen; [2] toedieningsperiode geblindeerde behandeling: 16 weken; [3] verlengde behandelperiode: 36 weken; [4] follow-upperiode na de behandeling: ten minste 12 weken na de datum van het bezoek Voortijdige beëindiging van de patiënt [early termination visit; ETV] of laatste vast geplande bezoek). Patiënten die onderzoek RHBV afmaken krijgen mogelijk de gelegenheid om door te gaan met een langetermijnonderzoek in plaats van te beginnen met de follow-upperiode na de behandeling

Het onderzoeksmiddel gaat gepaard met verscheidene risico's. De meest
voorkomende bijwerkingen die gepaard gaan met ixekizumab zijn: loopneus en
keelpijn; verkoudheid; infectie van de bovenste luchtwegen; reactie op de
injectieplaats; hoofdpijn; verergering van reumatoïde artritis;
urineweginfectie; sinusirritatie; pijn op de injectieplaats; roodheid op de
injectieplaats; diarree; rugpijn; bronchitis; hoge bloeddruk; duizeligheid;
gewrichtspijn; hoesten; misselijkheid; vertigo. De patiënt ondergaat een aantal
onderzoeksprocedures, zoals het invullen van vragenlijsten, bloedafname,
subcutane injecties, röntgenfoto's en genetische tests. Deze procedures kunnen
ook gepaard gaan met bepaalde risico's. Er kunnen ook andere, onbekende
risico's gelden voor de procedures.

Er is overtuigende wetenschappelijke informatie waaruit valt af te leiden dat
de IL-23-/IL-17-route een belangrijke rol speelt bij de pathogenese van axSpA
(Baeten et al. 2010, 2014a; Maksymowych 2010; Baraliakos et al. 2011; Reveille
2011; Yeremenko et al. 2014). Het is bewezen dat het aantal IL-17 producerende
Th17-lymfocyten en het serumgehalte van IL-17 verhoogd is bij rad-axSpA; dat
strookt met een directe rol van Th17-lymfocyten bij deze ziekte (Wending et al.
2007; Jandus et al. 2008; Mei et al. 2011). IL-17-secreterende cellen zijn ook
in situ gedetecteerd in het beenmerg van facetgewrichten verkregen van
patiënten met rad-axSpA (Appel et al. 2008).
*

Er is geopperd dat selectieve targeting van IL-17A met ixekizumab therapeutisch
nut zou bieden zonder het verdedigingssysteem van de gastheer te sterk te
beïnvloeden. Als zodanig kan ixekizumab een therapeutische optie zijn voor
patiënten die kandidaat zijn voor een initiële systemische behandeling en voor
patiënten die niet langer reageren op, niet hebben gereageerd op of intolerant
zijn voor de geneesmiddelen die nu in de handel zijn. Het heeft wellicht ook
een gunstiger veiligheidsprofiel dan de momenteel verhandelde therapieën.