Een gerandomiseerd dubbelblind placebo-gecontroleerd fase 1 onderzoek naar de veiligheid, verdraagbaarheid en farmacokinetiek/-dynamiek van eenmalige intraveneus toegediende doseringen ADRECIZUMAB (HAM 8101) bij gezonde mannelijke vrijwilligers.

Adrenomedulline (ADM) is een natuurlijk voorkomend aminozuur wat met name door
endotheel en gladde spiercellen gemaakt wordt. Het komt in verhoogde
concentraties voor bij patiënten met sepsis. Hoe ernstiger de sepsis, hoe hoger
de concentratie ADM in het bloed. ADM heeft een sleutelrol bij de vasculaire
integriteit bij sepsis. Het beïnvloedt de bloeddruk positief bij septische
patiënten doordat het de hyperpermeabiliteit van de bloedvaten vermindert. In
een proefdiermodel met septische ratten leidde toediening van ADM tot een
verminderde endotheliale hyperpermeabiliteit, verbeterde bloeddruk,
hartminuutvolume en een verhoogde overleving.

Adrecizumab is een monoklonaal antilichaam gericht tegen de N-terminus van ADM.
Het heeft een inhiberend effect van ongeveer 20% op de functie van ADM.
Paradoxaal genoeg, stijgt de concentratie van ADM in het bloed van gezonde
proefpersonen na toediening van Adrecizumab (binnen 15 minuten, 3-4 maal hogere
spiegels dan normaal bij een therapeutische dosis van 2mg/kg). De ADM spiegel
daalt vervolgens weer volgens de halfwaardetijd van IgG antilichamen. Ondanks
het inheberend effect van 20%, is er netto dus een significante verhoging van
de totale concentratie van actief ADM. De directe verhoging van deze
concentratie werd bij meerdere proefdieronderzoeken gezien (zie Investigator*s
Brochure). Zo werd bij een two hit model van septische endotoxemie bij varkens
gezien dat toediening van Adrecizumab leidde tot een snelle stijging van ADM
spiegels en leidde dit tot een verbeterde nierfunctie en verminderde
ontstekingseiwitten (IL-6) 12 uur na toediening. Overeenkomstige observaties
werden ook beschreven bij een muis proefdiermodel waarbij een sepsis werd
nagebootst door perforatie van het coecum. Toediening van Adrecizumab leidde
tot een verminderde vasopressiebehoefte, sneller herstel van nierfunctie en een
betere vochtbalans.

Toediening van Adrecizumab aan knaagdieren en apen wordt zeer goed getolereerd.
Eenmalige toediening tot 800mg/kg aan ratten en 100mg/kg aan apen toonden geen
bijwerkingen of histopathologische afwijkingen. Toediening tot 400mg/kg/dagy
gedurende 2 weken bij rarten en 100mg/kg/dag aan apen liet eveneens geen
bijwerkingen zien. Er werd geen effect op de bloeddruk gezien bij gezonde,
wakkere beagle honden wanneer er tot 50mg/kg Adrecizumab werd toegediend.

Op basis van deze data is de NOAL (none-observed adverse events level) in apen
100mg/kg (max. getest) en in ratten 400mg/kg (max. getest). Op basis van deze
bevindingen zou de begindosering voor mensen 0,5mg/kg Adrecizumab moeten zijn,
als eenmalige toediening over 1 uur. Dit mag vervolgens in sequentiële groepen
opgehoogd worden tot 8mg/kg.

Voordat Adrecizumab bij septische patiënten of proefpersonen met een
experimentele endotoxemie onderzocht kan worden, moet de veiligheid onderzocht
worden bij gezonde proefpersonen.

Onderzoeken van de veiligheid, verdraagzaamheid en farmacokinetiek/-dynamiek
van eenmalige giften Adrecizumab (in 3 groepen met oplopende sterktes: 0,5, 2,
8 mg/kg) bij gezonde mannelijke proefpersonen.

Gerandomiseerd dubbel-blind placebo-gecontroleerd fase 1 onderzoek waarbij
eenmalige giften Adrecizumab (in 3 groepen met oplopende sterktes: 0,5, 2, 8
mg/kg) óf placebo bij gezonde mannelijke proefpersonen intraveneus wordt
toegediend.

4 interventies mogelijk (treatment arms): Adrecizumab 0,5 mg/kg (n=6) Adrecizumab 2,0 mg/kg (n=6) Adrecizumab 8,0 mg/kg (n=6) Placebo (n=6). Proefpersonen uit deze 4 interventie groepen worden op de volgende manier verdeeld over 3 groepen van 8 personen: Group 1: 0.5mg/kg (n=6) + placebo (n=2) Group 2: 2 mg/kg (n=6) + placebo (n=2) Group 3: 8 mg/kg (n=6) + placebo (n=2) De eerste 4 proefpersonen uit iedere doseringsgroep worden 1 voor 1 behandeld op opeenvolgende dagen (en dus niet tegelijkertijd). Samenvatting Adrecizumab: 0.5 mg/kg or 2mg/kg or 8 mg/kg ADRECIZUMAB > Recombinant monoklonaal antilichaam uit Chinese hamster ovarium (CHO) cellen > Hoge mate van humanisatie (bestaat voor 92% uit menselijke eiwitsequenties) > IgG1 kappa > Bindt aan N-terminus van adrenomedulline > Concentratie: 20 mg/mL > Bindmiddel: 20 mM His/HCl, 300 mM Glycin, pH 6.0 > Verdunning met: 0.9% NaCl > Stabiliteit: 12 maanden bij +2 tot +8°C > Batch No.: - Drug Substance: HAM-170315-FiB - Drug Product: HAM-DP-02

Bloedafnames tijdens de studie zijn minder dan afgenomen word tijdens routine
bloeddonatie bij de bloedbank (<500 mL). Dit is niet risicovol. Bloedafnames en
het prikken van infusen (1x arterieel in A. radialis en 1x veneus tijdens de
opnamedag) kunnen leiden tot een lokaal hematoom, wat vanzelf weer weg zal
gaan, mocht dit optreden. Punctie plaatsen worden goed afgedrukt om
hematoomvorming zo veel mogelijk te voorkomen. Na verwijdering van de
arterielijn wordt er een drukverband aangelegd om de pols, met het doel om
hematoomvorming te voorkomen. Als er een vasovagale reactie optreedt bij een
proefpersoon tijdens een punctie, zal er direct adequaat gehandeld worden.

Toediening van Adrecizumab bij knaagdieren en apen is in proefdierstudies zeer
goed getolereerd tot zeer hoge doseringen. Er zijn geen klinische, biochemische
of histopathologische bijwerkingen gezien. Adrecizumab is voor een groot deel
gehumaniseerd (bestaat voor 92% uit menselijke eiwitsequenties).

Het is onze mening dat het risico om mee te doen aan deze studie erg klein is,
en we hebben ons best gedaan om elk risico te minimaliseren. De infusiesnelheid
van Adrecizumab is 1 uur, dit geeft ons de mogelijkheid om op elk moment te
kunnen stoppen, mochten er bijwerkingen optreden. Tevens nemen we de
proefpersonen gedurende 8 uur na toediening van Adrecizumab op, met het oog op
veiligheid. Ze liggen op een speciale research unit op de Medium Care van het
Radboudumc en er is tijdens het onderzoek continue een arts op de kamer.
Volgens de NFU-criteria is het risico verwaarloosbaar en hoeft er geen data
safety management board aangesteld te worden. Wij hebben dit wel gedaan als
extra veiligheidsmaatregel. Monitoring vindt plaats als ware de studie 'matig
risico'.

In onze ogen is het risico aanvaardbaar en weegt het niet op tegen de
wetenschappelijke en medische relevantie van deze studie.