Een fase 2-onderzoek van LY2606368 bij patiënten met kleincellig longkanker in een uitgebreid stadium

LY2606368 is een adenosine-5'-trifosfaat-competitieve remmer van CHK1.
LY2606368 remt de enzymatische activiteit van CHK1 met een halfmaximale
remmende concentratie (IC50) van < 1 nM en van CHK2 met een IC50 van 8 nM in
in-vitroassays (King et al., 2015). In niet-klinische onderzoeken induceerde
LY2606368 DNA-schade bij meting met pH2A.x, een marker van dubbelstrengs
DNA-breuken en een 'replicatiecatastrofe'. LY2606368 remde de tumorgroei in
kanker xenografts, met inbegrip van SCLC-modellen, als monotherapie en in
combinatie met andere middelen (Wu et al., 2012; McNeely et al., 2014; King et
al., 2015; Sen et al., 2015). Uit in-vitrogegevens van screenings op de
levensvatbaarheid van cellen in een groot panel van tumorlijnen die
verschillende tumorhistologieën vertegenwoordigden, bleek een toegenomen
gevoeligheid voor remming van de groei door LY2606368 bij SCLC, vergeleken met
andere longsubtypes en een algeheel toegenomen gevoeligheid in tumorcellijnen
met amplificatie van het MYC-gen (niet-gepubliceerde gegevens). In een panel
van 39 SCLC-lijnen bleek bij proteoomanalyse dat gevoeligheid voor LY2606368
gepaard ging met een verhoogde basale expressie van totaal en fosfor-cMYC (p =
0,01) (Sen et al., 2015).
LY2606368 is geëvalueerd in klinische trials met mensen als monotherapie voor
patiënten met solide tumoren (onderzoek I4D-MC-JTJA [JTJA], NCT01115790) en in
combinatie met chemotherapie of gerichte middelen (I4D-MC-JTJF, NCT02124148).
In deze fase 1-onderzoeken had LY2606368 een aanvaardbaar
veiligheids-/verdraagbaarheidsprofiel.

Primair:
* Groep 1: De ORR schatten als een dosis van 105 mg/m² LY2606368 om de 14 dagen
wordt toegediend aan patiënten met ED-SCLC die een platinagevoelige ziekte
hebben
* Groep 2: De ORR schatten als een dosis van 105 mg/m² LY2606368 om de 14 dagen
wordt toegediend aan patiënten met ED-SCLC die een
platinaresistente/-refractaire ziekte hebben.

Secundair:
* Het veiligheids- en toxiciteitsprofiel van LY2606368 karakteriseren
* De PK van LY2606368 karakteriseren
* Metingen van de secundaire werkzaamheid schatten, waaronder DCR, DoR, PFS en
OS
* Het verband evalueren tussen de beste tumorrespons en de verandering ten
opzichte van de baseline in de specifieke symptomen van longkanker,
symptomatische distress, activiteitsstatus, algehele kwaliteit van leven,
totale LCSS-score en ASBI voor patiënten die een platinagevoelige of
platinaresistente/-refractaire SCLC hebben

Tertiair/verkennend
* Biomarkers verkennen die in verband worden gebracht met de werkzaamheid en
veiligheid van LY2606368, de blootstelling (PK) aan LY2606368, het
werkingsmechanisme van CHK1, responspathways of stroomafwaartse effecten van
DNA-schade, markers van de celcyclus, immuunfunctie of pathobiologie van de
kanker
* Verkennen of continue meting van krimping van de tumor (zoals veranderingen
in de tumorgrootte) correleert met metingen van de werkzaamheid

Onderzoek I4D-MC-JTJH (JTJH) is een niet-gerandomiseerd fase 2-onderzoek naar
LY2606368 met parallelle groepen in meerdere centra bij patiënten met ED-SCLC
die een platinagevoelige of platinaresistente/-refractaire ziekte hebben.

Een open-label, niet-gerandomiseerd onderzoek met één groep zonder
controlegroepen is geschikt voor patiënten met ED-SCLC in de tweede lijn of
hoger. Er bestaat momenteel geen uniforme standaardbehandeling voor patiënten
met een resistente/refractaire ziekte, en klinische trials worden aanbevolen
(Fruhet et al., 2013; Kalemkerian et al., 2013). De gemelde historische
responspercentages zijn ongeveer 10% en we kunnen dus grote verbeteringen voor
deze opties detecteren in onderzoeken met één groep. Hoewel topotecan de
standaardbehandeling is voor patiënten met een platinagevoelige ziekte, zijn de
responspercentages (ongeveer 20%-25%) goed gedocumenteerd op basis van
historische controlegroepen (von Pawel et al., 1999; Fruh et al., 2013;
Kalemkerian et al., 2013).

De patiënten in beide groepen krijgen 105 mg/m2 LY2606368 als intraveneuze infusie van ongeveer 60 (+10) minuten op dag 1 van een cyclus van 14 dagen. De maximaal verdraagbare dosis van LY2606368 als monotherapie toegediend eenmaal in de 14 dagen is bepaald op 105 mg/m2. Deze dosis en dit schema werden geselecteerd als de aanbevolen fase 2-dosis voor monotherapie op basis van verscheidene factoren, waaronder: het blootstellingsbereik voor de maximale tumorrespons voorspeld in het niet-klinische farmacokinetische (PK)/farmacodynamische model van LY2606368 als monotherapie dat overeenkomt met de waargenomen klinische farmacokinetische gegevens; simulaties van de farmacodynamiek bij de mens die op een farmacodynamisch profiel duiden dat in een voorspeld werkzaamheidsbereik ligt; en een aanvaardbaar veiligheidsprofiel.

De bijwerkingen die zeer vaak voorkomen en geacht worden verband te houden met
het gebruik van LY2606368 worden hieronder vermeld. Deze bijwerkingen zijn
voorgekomen bij meer dan 10% van de patiënten (15 patiënten of meer):
* een daling van het aantal witte bloedcellen; hierdoor neemt de kans toe dat
zich infecties ontwikkelen die ernstig genoeg zijn om ziekenhuisopname
noodzakelijk te maken of die levensbedreigend worden
* daling van het aantal rode bloedcellen (anemie); dit kan vermoeidheid
veroorzaken en kan ernstig genoeg zijn om een bloedtransfusie of
ziekenhuisopname noodzakelijk te maken, of levensgevaarlijk worden
* een daling van het aantal bloedplaatjes; dit kan het risico op kneuzingen of
bloedingen verhogen. Als er een ernstige bloeding optreedt (zoals een ernstige
neusbloeding), kan een transfusie van bloed en/of bloedplaatjes en in sommige
gevallen ziekenhuisopname noodzakelijk zijn.
* vermoeidheid of gebrek aan energie
* onpasselijkheid of misselijkheid
* koorts die optreedt als het aantal witte bloedcellen sterk is gedaald
(febriele neutropenie); hiervoor is vaak ziekenhuisopname noodzakelijk; het kan
gepaard gaan met een ernstige infectie en levensgevaarlijk zijn.

Gezien de grote onvervulde behoefte aan aanvullende therapieën voor patiënten
met eerder behandelde ED-SCLC, de mechanicistische rationale die een rol voor
remming van CHK1 ondersteunt bij de verbetering van de uitkomsten voor
patiënten met SCLC, de niet-klinische gegevens met LY2606368 als monotherapie
in niet-klinische modellen (met inbegrip van SCLC) en het klinisch
veiligheidsprofiel van LY2606368, ondersteunt de evaluatie van de risico's en
baten een beoordeling van LY2606368 als monotherapie in de voorgestelde
patiëntenpopulatie