Fase 2 multicentrische studie naar de respons op cabazitaxel in patiënten met gemetastaseerd castratieresistent prostaatcarcinoom en AR-V7 positieve of negatieve circulerende tumorcellen: de CARVE studie.

Na falen van docetaxel behandeling, wat de standaardbehandeling is voor
patiënten met gemetastaseerd castratieresistent prostaatcarcinoom (mCRPC), zijn
momenteel meerdere behandelopties beschikbaar. De therapieën zijn niet één-
op-één vergeleken in tweedelijns mCRPC behandeling en tot nu toe is de optimale
behandeloptie of behandelvolgorde onbekend. Twee van de behandelopties zijn
gericht tegen de androgeenreceptor (AR), enzalutamide en abiraterone. Een derde
optie is cabazitaxel, een taxaan. Resistentie voor anti-AR behandeling is op
zijn minst deels het gevolg van signalering door inherent actieve AR splice
varianten (AR-Vs) (1-8).
AR splice varianten ontstaan pas na ontwikkelen van een castratieresistente
tumor uit de oorspronkelijke castratiegevoelige tumor, en kunnen verworven
worden tijdens systemische behandeling van mCRPC. Om die redenen is analyse van
de castratienaïeve primaire tumor niet informatief in de setting van
tweedelijns behandeling van mCRPC. Circulerende tumorcellen (CTC*s) kunnen
herhaaldelijk en op moment van interesse worden geanalyseerd. Recent is in een
retrospectieve studie aangetoond dat de mRNA expressie van AR-V7 in CTC*s
geassocieerd is met gebrek aan respons op anti-AR behandeling (9). AR-V7 mRNA
expressie lijkt niet geassocieerd met resistentie voor cabazitaxel in onze
retrospectieve pilot studie (Onstenk et al, Eur Urol 2015 Jul 15 [Epub ahead of
print]).
Om die reden is onze hypothese dat de mRNA expressie van AR-V7 in CTC*s zoals
geanalyseerd voor start van tweedelijns behandeling voor mCRPC geassocieerd is
met PSA respons op cabazitaxel in patiënten die progressie hebben getoond op
docetaxel.

Het primaire doel van deze studie is om de PSA respons op cabazitaxel in mCRPC
patiënten die progressie hebben getoond op docetaxel te exploreren en om deze
respons te correleren aan de AR-V7 expressie in CTC's.

Explorerende doelen zijn onder andere PSA respons op cabazitaxel na
enzalutamide of abiraterone behandeling in AR-V7 negatieve patiënten, de
toxiciteit van tweede vs. derdelijns behandeling, de associatie van
cabazitaxelspiegels in het bloed met PSA respons, en de impact van AR-V7 status
in CTC's op resultaat van behandeling met enzalutamide of abiraterone.

De studie is een multicentrische fase 2 studie. De behalend arts bepaalt welke
behandeling zal worden gestart.

Initieel AR-V7 negatieve patiënten die behandeld worden met enzalutamide of
abiraterone en vervolgens ziekteprogressie vertonen, kunnen nogmaals de
screeningfase van de studie ondergaan en vervolgens worden behandeld met
cabazitaxel indien op dat moment wel AR-V7 mRNA expressie wordt gevonden in
CTC*s.

In alle patiënten wordt 2x 10 mL bloed afgenomen voor CTC telling en isolatie tijdens de screeningsfase. De behandeling met cabazitaxel bestaat uit een dosis van 25 mg/m2 toegediend in driewekelijkse één uur-durende intraveneuze infusie, in combinatie met prednison 5mg tweemaal daags of 10mg eenmaal daags, volgens standaardbehandeling. In deze patiënten wordt nogmaals 2x 10mL bloed afgenomen tijdens de vierde kuur cabazitaxel voor CTC telling en isolatie. In deze patiënten wordt ook 4 x 5 mL bloed (voor start behandeling, eind van infusie, 2 uur en 6 uur na einde infusie) afgenomen voor farmacokinetische analyse. In patiënten behandeld met cabazitaxel wordt voor start van behandeling en voor elke kuur (elke 3 weken) 10 ml bloed afgenomen voor analyse van celvrij DNA in het plasma. In patiënten die met andere therapieën worden behandeld wordt 10 mL bloed afgenomen voor analyse van celvrij DNA in het plasma voor start van behandeling, na 12 weken behandeling en bij progressie van ziekte. AR-V7 negatieve patiënten die worden behandeld met enzalutamide of abiraterone en vervolgens progressie vertonen kunnen nogmaals de screeningsfase van de studie doorlopen. Hiervoor wordt nogmaals 2x 10 mL bloed afgenomen, evenals 1x 10 mL voor analyse van celvrij DNA in het plasma.

Afhankelijk van de behandelarm wordt in totaal (voor telling en isolatie van
CTC*s, analyse van celvrij DNA in plasma en farmacokinetische studies) 70 of
160 mL extra bloed afgenomen.
Cabazitaxel is standaard tweedelijns behandeling voor mCRPC patiënten. In de
TROPIC trial was de meest voorkomende graad 3-4 bijwerking neutropenie (82%)
(10). Ondanks de hoe incidentie van neutropenie was neutropene koorts zeldzaam
(8%). De meest voorkomende niet-hematologische adverse event (AE) was diarree
bij 47% van de patiënten (graad 3 of hoger in 6%) tijdens cabazitaxel
behandeling, tegenover 11% (graad 3 of hoger in 1%) tijdens mitoxantrone. In de
TROPIC trial zijn in totaal 18 cabazitaxel-behandelde patiënten overleden
binnen 1 maand na laatste infusie als gevolg van bijwerkingen. In de
mitoxantronegroep was er sprake van 3 overlijdens. De meest voorkomende oorzaak
van overlijden in patiënten behandeld met cabazitaxel was neutropenie en de
klinische gevolgen daarvan. De frequentie van hematologische bijwerkingen en
hieraan gerelateerde overlijdens toont dat zorgvuldige monitoring en
behandeling van ontstane symptomen noodzakelijks zijn tijdens cabazitaxel
behandeling. Dosisreducties alsook ondersteunende maatregelen zoals toediening
van granulocyte colony-stimulating factor (G-CSF) kan worden overwogen bij de
behandeling van toxiciteit.
Patiënten die worden behandeld met cabazitaxel in het kader van de studie
zullen frequent worden gezien op de polikliniek, in een frequentie
overeenstemmend met de standaard behandeling bij cabazitaxel. Patiënten komen
regelmatig terug in het kader van de studie zolang zij de studiebehandeling
continueren, of wanneer zij hiermee gestopt zijn maar nog geen ziekteprogressie
hebben gehad. Alle patiënten worden vervolgd voor overleving na staken van de
behandeling. Voor het primaire eindpunt worden serieel, a 4 weken, bloedafnames
gedaan voor kwantificatie van serum PSA. Radiologische evaluaties (botscans en
CT/MRI scans van buik en bekken) worden verricht na 4 en 8 kuren cabazitaxel
ter evaluatie volgens de gemodificeerde RECIST 1.1 criteria.