Een fase-I-onderzoek naar de veiligheid en toepasbaarheid van intraoperatieve beeldvorming van nierkanker met Indium-111-DOTA-girentuximab-IRDye800CW

Operatieve verwijdering van tumoren is in veel gevallen de beste zo niet enige
methode voor genezing van kankerpatiënten. Het succes van deze ingreep kan
sterk verbeterd worden als tumorweefsel beter geïdentificeerd kan worden, voor
de operatie, maar vooral ook tijdens de operatie. De kans op recidieven kan
hiermee verkleind worden. Radioactief gelabelde antilichamen die voor de
operatie aan een patiënt toegediend worden en die specifiek in een tumor
accumuleren kunnen door de chirurg als hulpmiddel gebruikt worden. Detectie van
deze radioactief gelabelde antilichamen kan echter wel de locatie van een tumor
vaststellen, maar niet heel precies de grenzen van een tumor bepalen. Door het
antilichaam ook fluorescent te labelen, kunnen tumoren tijdens de operatie met
behulp van het fluorescentiesignaal nauwkeurig zichtbaar gemaakt worden. In de
afgelopen jaren hebben wij in studies in verschillende diermodellen laten zien
dat deze beeldgestuurde operatie met behulp van dubbel gelabelde antilichamen
volledige verwijdering van tumoren sterk kan verbeteren.

Bij niertumoren kan het percentage positieve resectievlakken bij een partiële
nefrectomie oplopen tot 18%. Girentuximab is een monoclonaal antilichaam
specifiek gericht tegen CAIX, een antigeen dat tot expressie komt in 95% van de
heldercellige niercelcarcinomen. Door hieraan een fluorescerend (IRdye 800CW)
en een radioactief label (Indium-111) te koppelen ontstaat een tumorspecifieke
dual-label tracer, die intraoperatief gedetecteerd kan worden. Dit zou door de
uroloog als hulpmiddel gebruikt kunnen worden om complete tumorresectie te
bereiken. Het zou kunnen leiden tot een afname van het aantal positieve
snijvlakken bij nierkanker en daardoor tot een betere kwaliteit van leven voor
patiënten.

Het doel van dit onderzoek is om de veiligheid en haalbaarheid van
intraoperatieve dual-modality imaging bij niercelcarcinoom te testen in
patiënten. Dit is wereldwijd nog nooit gedaan.

Secundaire doelen zijn:
- Bepalen hoe de resultaten van beeldvorming correleren met
immunohistochemische kleuringen, CAIX-expressie.
- De farmakokinetiek van Indium-111-DOTA-girentuximab-IRDye800CW bepalen in
vivo.
- De optimale eiwitdosis bepalen.

Het is een niet-gerandomiseerde studie in één centrum. Deze studie zal
uitgevoerd worden bij 22 patiënten met verdenking op een heldercellig
niercelcarcinoom (primaire tumor, recidief of metastasen), waarbij een
chirurgische resectie zal worden uitgevoerd. Deze patiënten zullen een week
voor de operatie een antilichaam (girentuximab) gericht tegen CAIX toegediend
krijgen dat zowel fluorescerend als radioactief gelabeld is. Dit gelabelde
girentuximab accumuleert specifiek in heldercellige niertumoren. Drie dagen
voor de operatie krijgen de patiënten een SPECT/CT scan, waarbij bepaald wordt
waar de tumor zich precies bevindt. Vervolgens vindt de operatie plaats en
wordt de tumor verwijderd zoals dat altijd gebeurt. Echter, er wordt nu ook
gekeken naar het radioactiviteits- en fluorescentiesignaal in de verwijderde
tumor en in het eventueel achtergebleven normale deel van de nier. Ook zal het
verwijderde weefsel nauwkeurig macroscopisch en microscopisch onderzocht
worden. Zo wordt bepaald of beeldgestuurde chirurgie met behulp van dubbel
gelabelde antilichamen haalbaar is en meerwaarde heeft. Vanzelfsprekend zal ook
de veiligheid van de patiënten continu gemonitord worden.

Er zal een eiwit dosisescalatiestudie worden verricht, waarbij vier
dosisniveaus (5, 10, 30 of 50 mg) getest zullen worden. Per dosisniveau worden
3 patiënten geïncludeerd, waarna met de optimale dosis nog 10 extra patiënten
geïncludeerd zullen worden.

- Dag 0: Toediening radioactief en fluorescent gelabeld girentuximab - Dag 4 of 5: SPECT/CT - Dag 7: Operatie met intraoperatief gebruik van de fluorescentiecamera en gammadetector

Patiënten krijgen een radioactief en fluorescent gelabelde tracer intraveneus
toegediend. In de vier weken hierna wordt in totaal acht keer bloed afgenomen
voor onderzoek van de farmacokinetiek en veiligheid van de tracer. Daarnaast
wordt 4-5 dagen na injectie van de tracer een SPECT/CT gemaakt. Tijdens de
operatie zullen een fluorescentiecamera en een gammadetector gebruikt worden
voor de detectie van de beide signalen. Beide apparaten hebben een
CE-markering. De extra handelingen worden zo veel mogelijk tegelijk gepland met
het normale behandelingstraject, waardoor patiënten zo weinig mogelijk extra
naar het ziekenhuis moeten komen of extra geprikt moeten worden.

De stralingsbelasting door de injectie van het dual-labeled antilichaam met 100
MBq Indium-111 is acceptabel. Het is een eenmalige dosis, die de chirurg
tijdens de operatie veel extra informatie kan opleveren over de lokatie van de
tumor.

Op basis van proefdieronderzoek is de onderzochte toepassing veilig en zeer
bruikbaar gebleken. Wanneer deze resultaten vertaald kunnen worden naar de
klinische praktijk, zou de techniek van toegevoegde waarde kunnen zijn voor
patiënten met nierkanker die een (partiële) nefrectomie ondergaan. Het zou
kunnen leiden tot een afname van het aantal positieve snijvlakken bij
nierkanker en daardoor tot een betere kwaliteit van leven voor patiënten.
Kortom, de risico's voor de huidige proefpersonen zijn klein en de waarde van
klinische toepassing groot.