Multicenter gerandomiseerd open label onderzoek naar de systemische beschikbaarheid, werkzaamheid en veiligheid van 450 en 600 mg ceritinib na een vetarme maaltijd in vergelijking met 750 mg ceritinib op de nuchtere maag bij volwassenen met ALK-positieve gemetastaseerde niet-kleincellige longkanker (CLDK378A2112)

Cisplatin of carboplatin in combinatie met andere chemotherapeutica, met of
zonder bevacizumab is de standaard 1e lijnsbehandeling van lokaal gevorderde of
gemetastaseerde niet-kleincellige longkanker (NSCLC), tenzij een patiënt een
bekende, met doelgerichte behandeling te bereiken genmutatie of afwijking
heeft.
Alhoewel chemotherapie klinische verbeteringen heeft gebracht bij deze
patiëntengroep, blijft het behandelresultaat in de 1e lijn slecht. De
progressievrije overleving (PFS) en totale overleving (OS) zijn
respectievelijk 5-7 en 10-16 maanden.
Een klinische relevante moleculaire subgroep van NSCLC wordt bepaald door de
anaplastisch lymfoom kinase (ALK) translocatie. Als ALK getransloceerd is,
gemuteerd of geactiveerd, speelt het een cruciale rol bij de pathogenese van
diverse tumoren, waaronder NSCLC.
Gemetastaseerde ALK-positieve NSCLC blijft een ongeneeslijke ziekte. Uit
recente studies is echter gebleken dat ALK-remmers werken bij ALK-positieve
NSCLC en dat immunotherapie met PD-1 antilichamen/blokkers, zoals nivolumab,
werkt bij NSCLC patiënten.
Ceritinib is een oraal werkzame potente ALK-remmer. Ceritinib heeft een sterke
antitumor werking in diermodellen. In de thans lopende fase I studie bij
patiënten is effectiviteit gezien. Dit heeft geleid tot de registratie van
ceritinib in de VS voor de behandeling van patiënten met ALK-positieve
gemetastaseerde NSCLC, die progressief geworden zijn tijdens behandeling met
crizotinib (de eerste ALK-remmer) of die dit middel niet verdragen.
De veiligheidsgegevens uit deze studie toonden echter een hoog percentage GI
bijwerkingen tijdens de toediening van ceritinib op de nuchtere maag in een
dosering van 750 mg per dag, de aanbevolen dosering voor fase II/III. De meeste
GI bijwerkingen waren mild tot matig van Ernst. GI verschijnselen kunnen echter
van invloed zijn op de kwaliteit van leven en op de absorptie van het
geneesmiddel.
Uit een food-effect studie bij gezonde vrijwilligers bleek de biologische
beschikbaarheid van ceritinib in combinatie met een maaltijd toe te nemen. In
vergelijking met toediening op de nuchtere maag namen Cmax and AUCinf toe met
respectievelijk 43% en 58% na een vetarme maaltijd en met respectievelijk 41%
en 73% na een vetrijke maaltijd.
Het primaire doel van deze studie is de beoordeling van de steady-state PK van
450 mg of 600 mg ceritinib per dag in combinatie met een vetarme maaltijd in
vergelijking met die van 750 mg ceritinib per dag op de nuchtere maag bij
proefpersonen met gemetastaseerde ALK-positieve NSCLC.

Primair: De beoordeling van de steady-state PK van 450 mg of 600 mg ceritinib
per dag in combinatie met een vetarme maaltijd in vergelijking met die van 750
mg ceritinib per dag op de nuchtere maag bij proefpersonen met gemetastaseerde
ALK-positieve NSCLC.
Secundair: Responspercentage (ORR), responsduur (DOR), percentage
ziektecontrole (DCR), tijd tot respons (TTR), PFS, OS. Veiligheid en
verdraagbaarheid. Single dose PK.

Multicenter open-label fase I studie met parallelle groepen. Food effect deel
en effectiviteits deel. Randomisatie (1:1:1) naar
1. Ceritinib 1 keer per dag 450 mg *s morgens binnen 30 minuten na een vetarme
maaltijd. Proefpersonen mogen daarna 1 uur niets eten.
2. Ceritinib 1 keer per dag 600 mg *s morgens binnen 30 minuten na een vetarme
maaltijd. Proefpersonen mogen daarna 1 uur niets eten.
3. Ceritinib 1 keer per dag 750 mg *s morgens op de nuchtere maag.
Minstens 90 proefpersonen (tot 150) die voldoen aan de PK evaluatiecriteria
voor het primaire studiedoel, zullen worden gerandomiseerd (zie protocol pagina
43-44).
Als deze 90 evalueerbare proefpersonen bevestigd zijn, wordt de inclusive
beperkt tot alleen therapienaïeve proefpersonen met ALK-positieve NSCLC (ca.
n=210) voor het belangrijkste secundaire eindpunt.
Behandeling tot ziekteprogressie of onaanvaardbare bijwerkingen. Patiënten die
stoppen om een andere reden dan ziekteprogressie worden vervolgd tot
ziekteprogressie of start van andere behandeling en alle patiënten worden
vervolgd voor overleving.
Ca. 300 proefpersonen.

Behandeling met ceritinib.

Risico: Bijwerkingen van het onderzoeksgeneesmiddel.
Belasting: Kuren van 3 weken. Kuur 1: 4 bezoeken, kuur 2: 2 bezoeken, kuur 3
e.v.: 1 bezoek. Duur meestal 2 uur. 2 bezoek van 8 uur.
Vetarm dieet voor behandelgroepen 1 en 2 (incl. dagboekje voor maaltijdgegevens
op PK dagen).
Lichamelijk onderzoek: kuur 1: 3 keer, kuur 2 e.v.: 1 keer.
Bloedonderzoek (10-15 ml/keer): bijna elk bezoek. PK (9 keer): 2-12 ml extra.
Biomarkers: 10 ml (screening 16 ml) extra (screening plus elke 4e kuur).
Zwangerschapstest: 1x/kuur.
Tumormetingen: elk 2 kuren gedurende 9 kuren, daarna elke 4 kuren.
ECG: kuur 1: 3 keer, kuur 2; 2 keer, kuur 3 e.v. 1x/kuur.
Tumorbiopsie: 0-2 keer (1e is verplicht indien geen archiefmateriaal aanwezig,
2e is optioneel).