Een gerandomiseerde, open-label studie van ponatinib versus nilotinib bij patiënten met chronische myeloïde leukemie in de chronische fase na resistentie tegen imatinib

De meeste patiënten met nieuw gediagnosticeerde CML worden aanvankelijk
behandeld met een imatinib schema met goede resultaten. 30% tot 50% van alle
nieuw gediagnosticeerde CP CML patiënten die in de eerstelijn met imatinib
behandeld worden, hebben echter een andere behandeling nodig, omdat ze
resistent worden tegen imatinib (20%-25%) of omdat ze intolerant worden voor
imatinib (15%-20%). Een beoordeling van de werkzaamheid in de tweedelijn toont
dat er potentieel voor verbetering is. Tussen de beschikbare
tweedelijnsbehandelingen (nilotinib, dasatinib of [in de VS] bosutinib)
variëren de percentages majeure cytogenetische respons (MCyR) in tweedelijns CP
CML van 51% met nilotinib behandeling (n=321) (Nilotinib SmPC, 2014) tot 62%
bij patiënten behandeld met dasatinib (n=387) wat erop wijst dat
tweedelijnsbehandeling er aanvankelijk niet in slaagt om een respons te
bereiken bij een aanzienlijk deel van de patiënten. Bovendien hebben geen van
de beschikbare tweedelijnsmiddelen activiteit tegen alle bekende mutanten en
de T315I mutatie is refractair voor alle TKI*s met uitzondering van ponatinib.
Dus, zowel wat betreft responspercentages als activiteit tegen resistente
mutanten, blijft er een onvervulde behoefte bij veel patiënten bij wie de
eerstelijns TKI-behandeling niet slaagt.
Ponatinib is een nieuwe, synthetische, oraal actieve TKI specifiek ontworpen om
natieve BCR ABL optimaal te remmen. Het is ook actief tegen gemuteerde vormen
van het eiwit die kunnen ontstaan tijdens de behandeling met andere TKI*s en
resistentie veroorzaken, inclusief de T315I gatekeeper mutant.
Farmacokinetische analyse van monsters van de lopende fase 1 klinische studie
(AP24534 07 101) toonden aan dat de drempel voor pan-BCR ABL activiteit wordt
overschreden met *15 mg eenmaal daagse dosering (Cmax) en met *30 mg eenmaal
daags (steady-state through).
Klinische studiegegevens, vooral van de fase 1 dosisescalatie studie en de
centrale fase 2 PACE studie ondersteunen de preklinische bevindingen en hebben
het gunstige baten-risicoprofiel van ponatinib vastgelegd. In de fase 1 studie
werd de activiteit van ponatinib geobserveerd bij vooraf zwaar behandelde
patiënten met Ph+ leukemie met resistentie tegen TKI*s (Cortes et al, 2012).
Gegevens van de centrale fase 2 studie toonden de werkzaamheid van ponatinib 45
mg dagelijks bij patiënten met CML en Ph+ ALL bij wie de ziekte resistent is of
die intolerantie vertonen voor voorafgaande behandeling aan. Deze gegevens
vormden de basis van overheidsgoedkeuringen in de VS, EU, Australië, Israël en
Canada.
De impact van ponatinib dosis op het bereiken van MCyR bij patiënten met CP CML
werd beoordeeld met behulp van een multivariate analyse van gegevens van de
fase 2 studie waarbij co-variabelen worden aangepast en een analyse van respons
volgens dosis tertiel. Beide analyses tonen aan dat een verhoging van de
dosisintensiteit geassocieerd wordt met hogere responspercentages bij deze
overwegend vierdelijnspopulatie CP CML patiënten. Toch zijn de
responspercentages nog hoog in het laagste tertiel, met dien verstande dat dit
geen tweedelijnspatiëntenpopulatie is. De dosisintensiteit verhogen correleerde
ook met een verhoogde waarschijnlijkheid van het ervaren van ongewenste
voorvallen (AE*s, adverse events). Alles bij elkaar genomen funderen deze
gegevens de beweegredenen om lagere doses ponatinib in combinatie met
dosisverlaging na respons te onderzoeken. Deze studie zal gebruik maken van
aanvangsdoses van 30 mg en 15 mg om respons te bereiken en vervolgens de
dosering verlagen om het risico van AE*s te verlagen en de respons te behouden.
Nilotinib is het tweede geneesmiddel dat werd goedgekeurd voor de behandeling
van CML en Ph+ALL dat resistent is tegen imatinib behandeling. Het is
goedgekeurd in de VS voor chronische fase CML bij volwassen patiënten die
resistent zijn tegen of intolerant voor een voorafgaande behandeling die
imatinib omvatte en in de Europese Unie voor chronische fase CML met
resistentie tegen of intolerantie voor voorafgaande therapie die imatinib
omvatte. De goedgekeurde dosis in zowel de VS als in de EU is 400 mg tweemaal
daags voor deze indicatie. Zowel het National Comprehensive Cancer Network
(NCCN) als het European Leukemia Net (ELN) adviseren het gebruik van nilotinib
in overweging te nemen bij patiënten die aanvankelijk werden behandeld met
imatinib en bij wie de ziekte resistentie tegen de behandeling ontwikkelt. Net
zoals met ponatinib hebben patiënten die met nilotinib werden behandeld
perifere vasculaire voorvallen ervaren. In de ontwikkelingsprogramma*s van
zowel ponatinib als nilotinib hadden de meeste van deze patiënten extra
risicofactoren voor cardiovasculaire ziekte. Het gebruik van nilotinib als een
vergelijkingsmiddel biedt dus de gelegenheid om deze middelen direct in een
enkele patiëntenpopulatie te vergelijken.
Dit protocol beschrijft een fase 3, open-label, gerandomiseerde studie van
ponatinib voor de behandeling van patiënten met refractaire chronische myeloïde
leukemie (CML) in de chronische fase (CP) bij wie de behandeling met imatinib
mislukt is. Het doel van deze studie is de hypothese te testen dat ponatinib
doeltreffend en veilig zal zijn bij de behandeling van tweedelijns CP CML
patiënten, dat het beter zal zijn dan nilotinib, dat elk van de aanvangsdoses
een aanhoudende werkzaamheid van ponatinib zal aantonen en dat de
dosisverlagingsstrategie de arteriële occlusieve complicaties zal verminderen.

De werkzaamheid aantonen van ponatinib toegediend in 2 aanvangsdoses (30 en 15
mg QD) in vergelijking met nilotinib toegediend 400 mg BID bij patiënten met CP
CML die resistent zijn tegen imatinib, zoals gemeten door MMR op 12 maanden

Dit is een multi-center, gerandomiseerde studie om de werkzaamheid en
veiligheid van 2 aanvangsdoses ponatinib in vergelijking met nilotinib aan te
tonen. Patiënten die in aanmerking komen moeten CP CML hebben, resistent zijn
tegen eerstelijnsbehandeling met imatinib en mogen geen andere TKI*s gekregen
hebben.

Patiënten zullen worden gerandomiseerd om een eenmaal daagse orale toediening van 30 mg ponatinib QD (eenmaal daags) (cohort A), of 15 mg ponatinib QD (cohort B) of van 400 mg nilotinib BID (tweemaal daags) (cohort C) te krijgen. Zij zullen gerandomiseerd worden in een verhouding van respectievelijk 1:2:1. Bij het bereiken van majeure moleculaire respons (MMR) zoals gedefinieerd in het protocol, zal de dagelijkse dosis ponatinib bij patiënten in cohort A gereduceerd worden tot 15 mg en de dagelijkse dosis ponatinib b patiënten in cohort B zal gereduceerd worden tot 10 mg. De dosis nilotinib voor patiënten in cohort C zal niet aangepast worden op basis van respons. Het primaire eindpunt van MMR op 12 maanden wordt volgens standaard criteria gedefinieerd als >0,1% BCR ABL/ABL.

Patiënten worden gevraagd om de procedures te ondergaan zoals beschreven in het
stroomschema op pagina 45 - 46 van het studie protocol. Deze procedures
omvatten lichamelijk onderzoek, ECOG performance score, oogonderzoek, vitale
functies, urine zwangerschapstest (vrouwelijke patiënten in vruchtbare
leeftijd), ECG, ECHO, beenmerg aspiratie, bloedafname, het invullen van
vragenlijsten, dagboeken en het toedienen van de onderzoeksmedicatie.
Bovendien, vruchtbare patiënten die seksueel actief zijn moeten akkoord gaan om
een effectieve vorm van anticonceptie te gebruiken met hun seksuele partners
gedurende deelname aan de studie. Patiënten worden ook gevraagd om hun studie
arts te informeren over hun medicatie gebruik en veranderingen in de
gezondheidstoestand.

De ernstigste bijwerkingen van ponatinib zijn bloedvatafsluiting, hartfalen,
leverproblemen, hoge bloeddruk, ontsteking van de alvleesklier, bloedingen,
lage bloedceltellingen, laag aantal bloedcellen, waaronder witte bloedcellen,
bloedplaatjes of rode bloedcellen,verhoogde concentratie lipase, misselijkheid,
koorts, verhoogde bloedconcentratie van de leverenzymen, huiduitslag, pijn in
de buik, vermoeidheid, hoofdpijn, droge huid, obstipatie, hoge bloeddruk,
overgeven, diarree, verminderde eetlust, zwakte, kortademigheid, duizeligheid,
hoesten, abnormale vochtophoping (wat zwelling in handen, voeten, enkels,
gezicht of over het hele lichaam kan veroorzaken), infectie van de bovenste
luchtwegen, zoals verkoudheid, pijn in de gewrichten, spieren, botten, rug of
ledematen, moeite om voldoende slaap of slaap van voldoende kwaliteit te
krijgen, spierkrampen en *pijn.
Patiënten kunnen pijn zwelling of blauwe plekken of mogelijke infectie krijgen
tijdens bloedafname en/of beenmergaspiratie. Daarnaast kan plakmiddel voor de
bevestiging van de elektrodes voor het ECG de huid irriteren