Fase 2, gerandomiseerde, multicenter, dubbelblinde, dosisvariërende, placebo gecontroleerde studie met adaptieve opzet om de werkzaamheid en veiligheid/farmacokinetiek van BMS-986142 te beoordelen bij proefpersonen met matige tot ernstige reumatoïde artritis met een onvoldoende respons op methotrexaat met of zonder TNF-remmers.

Het behandelingsparadigma in reumatoïde artritis (RA) ontwikkelt zich tot een
veel agressievere aanpak, met therapie eerder in het ziekteverloop om een
groter voordeel in de ziekteuitkomst na te streven. Om die reden neemt
combinatietherapie met verschillende ziekteverloopbeïnvloedende geneesmiddelen
tegen reuma (DMARD*s) en/of het gebruik van biologische middelen in de
behandeling van RA toe.
Ondanks de recente vooruitgang in RA-therapie blijven er echter verschillende
medische behoeften onbeantwoord. Ten eerste zijn veel patiënten partiële
responders met de op dit moment beschikbare therapieën en beleeft slechts een
minderheid complete genezing (normaal gesproken minder dan 10%). Ten tweede
bevatten de huidige orale en biologische DMARD*s verschillende toxiciteiten en
bijwerkingen die tot stopzetting van het geneesmiddel leiden. Daarom zijn er
veilige en werkzame nieuwe therapieën nodig. In aanvulling daarop kan het
destructieve proces van RA niet bij alle patiënten worden gestopt en kunnen
nieuwe geneesmiddelen die osteoclasten en botresorptie reduceren, ook bij
patiënten met RA tot voordelige effecten leiden. Op basis van het
werkingsmechanisme, de beïnvloeding van verschillende inflammatoire signal
pathways en de dagelijkse orale toediening heeft BMS-986142 (omkeerbare
BTK-remmer), potentiële voordelen ten opzichte van huidige goedgekeurde
therapieën. Bovendien zal gezien de complexiteit, het chronisch en progressieve
verloop van RA, een gelijktijdige toediening van doeltreffende behandelingen
die gericht zijn tegen verschillende werkingsmechanismen mogelijk resulteren in
een betere respons.
Therapieën die zich richten op bepaalde signal pathways staan meer combinaties
toe die kunnen leiden tot aanvullend voordeel voor patiënten boven bestaande
therapieën.

Primaire doelstelling:
Het vergelijken van de werkzaamheid van BMS-986142 versus placebo tegen een
achtergrond van MTX, zoals beoordeeld via ACR20- en ACR70-responspercentages op
week 12.

Secundaire doelstellingen:
1) Beoordelen van aanvullende uitkomsten m.b.t. werkzaamheid van BMS-986142 in
week 12 en gedurende 12 weken behandeling, zoals gemeten via ACR20-, ACR50- en
ACR70-responspercentages, DAS28-CRP-verandering ten opzichte van de baseline,
DAS28-ESR-verandering ten opzichte van de baseline, klinische
ziekteactiviteitsindex (Clinical Disease Activity Index, CDAI), vereenvoudigde
ziekte-index (Simplified Disease Index, SDAI) en Boolean-genezing.
2) Beoordelen van de veiligheid en werkzaamheid van BMS-986142.
3) Evalueren van de concentratie voor dosering (Ctrough) van BMS-986142.
4) Beoordelen van de werkzaamheid van BMS-986142+MTX versus -MTX voor het
reduceren van synovitis, osteitis, boterosie en kraakbeenverlies in
handen/polsen via MRI in week 4 en 12 ten opzichte van de baseline.

Dit is een gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek van 12
weken met meerdere doseringen, met een adaptieve opzet op basis van een
tussentijdse analyse in week 4. Het doel van deze tussentijdse analyse in het
aanpassen van de onderzoeksopzet, inclusief dosis en steekproefgrootte. Het
onderzoek zal initieel een screeningperiode bevatten (met 2 screeningsbezoeken
voor proefpersonen voor wie DMARD-uitwas nodig is), die wordt opgevolgd door 12
weken dubbelblinde behandeling en een follow-up-periode van 30 dagen. Een
onafhankelijke commissie voor gegevenstoezicht (Data Monitoring Committee, DMC)
zal doorlopende veiligheidsbeoordelingen uitvoeren.

Proefpersoon ontvangt behandeling met BMS-986142 eenmaal daags gedurende 12 weken in één van de volgende doseringen: - 100 mg BMS-986142 - 200 mg BMS-986142 - 350 mg BMS-986142 - Placebo Op basis van de uitkomst van de tussentijdse analyse kan de onderzoeksopzet worden aangepast, inclusief dosering en steekproefgrootte.

De mogelijkheid bestaat dat BMS-986142 een effectieve behandeling kan zijn voor
reumatoïde artritis. Het is echter niet bekend of individuele proefpersonen die
aan dit onderzoek meedoen, daar direct profijt van zullen hebben. De verzamelde
informatie uit dit onderzoek kan behulpzaam zijn in de behandeling van
toekomstige patiënten met reumatoïde artritis. De frequentere
interventies/procedures en langere bezoeken aan het ziekenhuis zullen voor de
patiënten meer ongemak betekenen dan bij gewone klinische behandeling. Ze
dienen aanvullende procedures te ondergaan, zoals MRI, bloedtests,
farmacokinetiek en het invullen van vragenlijsten. Bij een klein aantal gezonde
volwassenen zijn tijdens onderzoeken bijwerkingen opgetreden. BMS-986142 is
gekend met een verdraagbaar veiligheidprofiel. Doorgaande veiligheidscontrole
is onderdeel van het gehele onderzoek en wordt uitgevoerd door een
onafhankelijke commissie voor gegevenstoezicht. De onderzoeksopzet, inclusief
de dosering kan worden aangepast op basis van de resultaten van een
tussentijdse analyse in week 4.